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阿尔茨海默病（AD）的定义与分期依据是淀粉样蛋白β（Aβ）斑块和过度磷酸化tau（pTau）缠结在脑区间按刻板化方式逐步进展的累积。这些脑区在结构与功能上存在显著差异，但其细胞组成总体上大体保守，仅存在一定程度的区域特化。随着病理累积，特定神经元发生丢失，非神经元细胞则转变为疾病相关状态，但任一区域中受影响的细胞类型是否在其他区域中相同，仍不明确。在本研究中，我们将西雅图阿尔茨海默病脑细胞图谱（SEA-AD）扩展至十个新皮层和旧皮层区域，覆盖经典AD分期所对应的皮层弧线；结合定量神经病理学和全基因组测序，采用单核RNA测序、ATAC测序和Multiome技术，对84位供体约700万个细胞核进行了分析。随后将这些细胞核映射至扩展后的BRAIN Initiative参考分类体系中的207种细胞类型，并通过一个分层的伪进展框架，联合建模Aβ和pTau，在每个脑区内及全脑范围内推导出连续性的、供体层面的AD病理负担指标。 细胞层面的变化既具有高度选择性，又表现出显著一致性：仅约30%的细胞类型在相对丰度上发生变化，但一旦发生变化，其改变方向在各脑区间高度一致。在病理负担极低的临床前供体中，Sst、Lamp5、Vip、Sncg和Pvalb抑制性中间神经元的特定亚群以及形成髓鞘的少突胶质细胞最早发生丢失，同时伴随AD相关小胶质细胞的初始出现；在后期供体中，L2/3及部分深层兴奋性类型的丢失、更为显著的小胶质细胞增加以及反应性星形胶质细胞的出现随后发生。区域特化的细胞群体同样表现出易损性，包括预期中的旧皮层细胞类型，以及出乎意料的初级视觉皮层（V1C）特化的第4层（L4 IT）兴奋性神经元和夹杂其中的Sst与Pvalb中间神经元。关键变化在三个独立队列中得到重复验证，这些队列共包含另外700余位供体。 我们对两类互补的易损细胞群体进行了机制层面的深入研究：一类是尽管通常被认为具有抗性、却在晚期发生丢失的区域特化V1C L4 IT神经元；另一类是贯穿全皮层、在疾病最早期即发生丢失的Sst中间神经元。针对L4 IT神经元，我们应用了一种多智能体AI工作流程，从差异表达出发构建基于文献依据的假说，结果提示高兴奋性是其汇聚性的易损表型，而这一表型部分由NMDA受体高表达介导。易损的Sst中间神经元则通过部分不同的通路汇聚于高兴奋性，并且富集表达AD GWAS优先关注的基因，从而将其易损性与AD的遗传结构联系起来。这些数据可在SEA-AD.org获取，为研究群体探索AD进展过程中的分子与细胞变化提供了一个多脑区框架。
阿尔茨海默病中的多区域单细胞谱系分析揭示共享性与特异性的细胞易损性 | bioRxiv
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阿尔茨海默病中的多区域单细胞谱系分析揭示共享性与特异性的细胞易损性
Kyle J. Travaglini，Mariano I. Gabitto，Yi Ding，Anamika Agrawal，Nadia Postupna，Joseph T. Mahoney，Eitan S. Kaplan，Erica J. Melief，Jeff Goldy，Anish Bhaswanth Chakka，Ming Xiao，Tejas S. Bajwa，Andreas Tjarnberg，Jeanelle Ariza，Song-Lin Ding，Emily Gelfand，Omar Z. Kana，Hsin-Yu Lai，Brian Long，Victoria M. Rachleff，Giuseppe A. Saldi，Caleb P. Schultz，Lauren Alfiler，Angela Ayala，Stuard Barta，Darren Bertagnolli，Trangthanh Cardenas，Tamara Casper，Rushil Chakrabarty，Michael Clark，Nasmil V. Cuevas，Michael S. Cuoco，Rachel Dalley，Nick Dee，Laramie Duncan，Luke Esposito，Rebecca Ferrer，Lynn E. Fleckenstein，Jessica Gloe，Nathan Guilford，Junitta Guzman，Mark Hammond，Sam Hastings，David R. Haynor，Heino Hulsey-Vincent，Windy Ho，Katelyn James，Zoe Juneau，Brian Kalmbach，Madhav Kannan，Moustafa Khedr，Christine Kim，Brian Lee，Naomi X. Martin，Rachel McCue，Delissa McMillen，Lisa M. Milchsack，Francesco Moramarco，Beagan Nguy，Julie Nyhus，Paul Olsen，Sora L. Oyaizu，Alana Oyama，Elliot Phillips，Dana Rocha，Augustin Ruiz，Hazal Senturk，Susan M. Sunkin，Michael Tieu，Amy Torkelson，Alex Tran，Jennie L. Close，Paul K. Crane，Kris Ganjam，Nicole M. Gatto，Thomas J. Grabowski，Suman Jayadev，Eric B. Larson，Caitlin S. Latimer，Boaz P. Levi，Shubhabrata Mukherjee，Kimberly A. Smith，Jack Waters，Jeremy A. Miller，Rebecca D. Hodge，Michael Hawrylycz，C. Dirk Keene，Ed S. Lein
doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.01.734821
通讯作者： edl{at}alleninstitute.org
摘要
阿尔茨海默病（AD）的定义与分期基于淀粉样蛋白-β（Aβ）斑块和过度磷酸化 tau（pTau）缠结在脑区间以刻板且进行性的方式累积。这些脑区在结构与功能上存在显著差异，但其细胞组成总体上高度保守，同时具有一定区域特化。随着病理累积，特定神经元发生丢失，非神经元细胞则向疾病相关状态转变；然而，任一区域中受影响的细胞类型是否在其他区域中同样受到影响，仍不清楚。在持有人为作者/资助方，其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。 本文依据 CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可协议提供。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.01.734821v1?rss=1
🏷️ 阿尔茨海默病 单细胞图谱 细胞脆弱性 抑制性中间神经元 小胶质细胞 多脑区分析