- 4 次围观
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）及其相关的血脂异常是一个日益严重的健康问题，并由此增加心血管风险。男性较女性更易发生MASLD。理解MASLD中性别差异的潜在机制，可能有助于改进预防和治疗策略。胆固醇酯转移蛋白（CETP）是一种脂质转运蛋白，可在血液脂蛋白与组织之间转运甘油三酯和胆固醇酯。本研究旨在探讨肝脏CETP表达对MASLD的影响。通过向C57BL/6J小鼠注射肝脏靶向的表达CETP的腺相关病毒，实现肝脏CETP表达（L-HuCETP）。在雌性小鼠中，L-HuCETP改善了葡萄糖耐量，这与我们此前在人源CETP全身转基因小鼠中钳夹实验所得结果一致。而在雄性小鼠中，L-HuCETP加重了葡萄糖代谢异常并损害了胰岛素信号传导。与此相应，L-HuCETP表达降低了雌性小鼠糖异生通路基因的表达，但在雄性小鼠中上调了这些基因。在雄性小鼠中，L-HuCETP小鼠表现出肝脏脂滴积聚增加以及脂肪生成相关蛋白升高，而这些变化在雌性小鼠中未见。L-HuCETP表达导致了具有性别特异性的肝脏反应：在雄性小鼠中，炎症和纤维化相关基因的表达增加；而在雌性小鼠中，这些基因的表达降低。机制研究表明，L-HuCETP对转录因子ChREBP和HNF4具有性别特异性影响，而这些转录因子对葡萄糖和脂质代谢至关重要。我们的研究提示，L-HuCETP在肥胖状态下肝脏代谢适应和MASLD风险方面具有性别特异性作用，凸显了CETP介导通路作为性别特异性精准医学干预靶点以改善MASLD的潜力。
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）及其相关的血脂异常是一个日益严重的健康问题，并会增加心血管风险。男性比女性更易发生MASLD。理解MASLD中性别差异的潜在机制，可能有助于改进预防和治疗策略。胆固醇酯转移蛋白（CETP）是一种脂质转运蛋白，负责在血液脂蛋白与组织之间转运甘油三酯和胆固醇酯。本研究考察了肝脏CETP表达对MASLD的影响。通过向C57BL/6J小鼠注射肝脏靶向的表达CETP的腺相关病毒，实现肝脏CETP表达（L-HuCETP）。在雌性小鼠中，L-HuCETP改善了葡萄糖耐量，这与我们此前在人源CETP全身转基因小鼠中进行钳夹实验所得结果一致。而在雄性小鼠中，L-HuCETP加重了葡萄糖代谢异常并损害了胰岛素信号传导。与此相应，L-HuCETP表达在雌性小鼠中降低了糖异生通路基因的表达，而在雄性小鼠中则上调了这些基因。在雄性小鼠中，L-HuCETP小鼠表现出肝脏脂滴积聚增加以及脂肪生成相关蛋白升高，而这些变化在雌性小鼠中并未观察到。L-HuCETP表达导致了性别特异性的肝脏反应：在雄性小鼠中，炎症和纤维化相关基因的表达增加；而在雌性小鼠中，这些基因的表达降低。机制研究表明，L-HuCETP对转录因子ChREBP和HNF4具有性别特异性作用，而这两种转录因子对葡萄糖和脂质代谢至关重要。我们的研究提示，L-HuCETP在肥胖状态下肝脏代谢适应和MASLD风险方面具有性别特异性作用，突显了CETP介导通路作为改进MASLD性别特异性精准医学策略潜在靶点的重要性。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.28.735072v1?rss=1
🏷️ CETP MASLD 性别差异 肝脏代谢 饮食性肥胖 胰岛素信号