- 4 次围观
将分子疗法高效递送至中枢神经系统（CNS）仍然是治疗尼曼-匹克C型（NPC）病等神经遗传性疾病的主要障碍。聚焦超声介导的血脑屏障开放（FUS-BBBO）已成为一种增强全身给药治疗药物递送的无创策略。在本研究中，我们评估了FUS-BBBO是否能够促进脂质纳米颗粒（LNP）封装的修饰mRNA（modRNA）递送至NPC小鼠模型的小脑。 在野生型小鼠中的一项初步研究表明，FUS可成功介导血脑屏障开放，实现LNP封装的GFP mRNA递送，并随后在小脑中产生蛋白表达。随后，我们在NPC小鼠中开展了一项对照研究，比较了通过静脉注射给予LNP-GFP和LNP-NPC modRNA在有无FUS-BBBO条件下的递送效果。增强对比MRI证实了接受FUS处理动物的血脑屏障开放。定量PCR显示，在FUS-BBBO后，小脑中可检测到GFP mRNA，而NPC mRNA在各组中均极少或不可检测。然而，在任何实验组中，Western blot均未在小脑中检测到GFP或NPC1蛋白表达。与此一致，未观察到对浦肯野细胞存活的治疗作用。 这些结果表明，尽管FUS-BBBO能够稳定诱导血脑屏障开放，并可促进LNP封装mRNA向脑内的有限递送，但在本研究测试条件下，这并未转化为可检测的蛋白表达或NPC模型中的治疗获益。野生型小鼠中递送成功与患病动物中缺乏疗效之间的这种差异提示，可能存在重要的生物学障碍和/或依赖制剂的障碍，必须加以解决，才能实现基于LNP的mRNA疗法对CNS的有效递送。
将分子治疗有效递送至中枢神经系统（CNS）仍然是治疗尼曼-匹克C型（NPC）病等神经遗传性疾病的主要障碍。聚焦超声介导的血脑屏障开放（FUS-BBBO）已成为一种增强全身给药治疗药物递送的无创策略。在本研究中，我们评估了FUS-BBBO是否能够使脂质纳米颗粒（LNP）包封的修饰mRNA（modRNA）递送至NPC小鼠模型的小脑。
在野生型小鼠中的一项初步研究表明，FUS介导的BBB开放、LNP包封GFP mRNA的递送以及随后在小脑中的蛋白表达均获得成功。随后，我们在NPC小鼠中开展了一项对照研究，比较了通过静脉给药并结合或不结合FUS-BBBO递送LNP-GFP和LNP-NPC modRNA的效果。对FUS处理动物进行增强MRI检查证实了BBB开放。定量PCR显示，在FUS-BBBO后的小脑中检测到GFP mRNA，而各组中的NPC mRNA则极少或无法检测到。然而，在任何实验组中，Western blot均未检测到小脑内GFP或NPC1蛋白的表达。与此一致，未观察到对浦肯野细胞存活的治疗作用。
这些结果表明，尽管FUS-BBBO能够可靠地诱导BBB开放，并可促进LNP包封mRNA向脑内的有限递送，但在本研究测试条件下，这并未转化为可检测的蛋白表达或NPC模型中的治疗获益。野生型小鼠中递送成功与患病动物中缺乏疗效之间的这种差异提示，可能存在重要的生物学和/或制剂依赖性屏障，必须加以解决，才能实现基于LNP的mRNA疗法对CNS的有效递送。
作者声明不存在竞争性利益。
感谢您有兴趣帮助传播bioRxiv的信息。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.30.735564v1?rss=1
🏷️ 聚焦超声 血脑屏障开放 脂质纳米颗粒 mRNA递送 尼曼-匹克C型 小鼠模型