2型糖尿病中胰岛淀粉样多肽寡聚体诱导的累积性细胞毒性

2型糖尿病的特征是在朗格汉斯岛内胰岛淀粉样多肽（IAPP）逐步聚集，这一过程被认为与β细胞功能障碍和丧失密切相关。尽管寡聚体IAPP中间体被广泛视为主要的细胞毒性物种，但决定其形成、清除及向纤维转化的诸多生物学和动力学过程各自的相对贡献，仍缺乏定量刻画。本文建立了一个IAPP聚集的数学模型，将β细胞分泌生理学与胰岛微观解剖结构纳入其中，包括毛细血管介导的清除、酶促降解，以及在一个充分混合控制体积内寡聚体和纤维形成的动力学。在寡聚体是主要细胞毒性物种这一假设基础上，本文引入了累积细胞毒性的概念，将其定义为寡聚体浓度关于时间的积分，并对该量相对于所有模型参数进行了系统的敏感性分析。结果揭示出一个显著的层级结构：仅有两个参数，即IAPP单体基础分泌速率和寡聚体自发解离速率常数，对长期累积细胞毒性产生一阶影响，其无量纲敏感性分别接近+1和-1；而其他所有参数的影响则处于次要地位，并在长时间尺度下衰减。模型进一步表明，由于寡聚体在物理上被有窗孔毛细血管排斥，毛细血管清除能够选择性地减少纤维积累和淀粉样沉积，而不影响寡聚体介导的细胞毒性，这表明淀粉样面积分数这一疾病严重程度的标准组织学指标，可能并不是细胞毒性负荷的可靠替代指标。模型预测，30年后约有48%的胰岛面积被淀粉样物质取代，这与晚期疾病的组织学观察结果总体一致。这些发现表明，单体分泌和寡聚体解离是限制2型糖尿病细胞毒性损伤最有前景的治疗靶点，并为评估候选干预策略提供了定量框架。

2型糖尿病的特征是在朗格汉斯岛内胰岛淀粉样多肽（IAPP）发生进行性聚集，这一过程与β细胞功能障碍及丧失密切相关。尽管寡聚体IAPP中间体被广泛认为是主要的细胞毒性物种，但控制其形成、清除以及向原纤维转化的诸多生物学和动力学过程的相对贡献，仍然缺乏良好的定量表征。本文建立了一个IAPP聚集的数学模型，该模型纳入了β细胞分泌生理以及胰岛微解剖结构，包括毛细血管介导的清除、酶降解，以及在一个充分混合控制体积内寡聚体和原纤维形成的动力学。在寡聚体是主要细胞毒性物种这一假说基础上，本文引入了累积细胞毒性的概念，并将其定义为寡聚体浓度关于时间的积分，同时对该量相对于所有模型参数进行了系统的敏感性分析。结果揭示出一种显著的层级结构：仅有两个参数，即IAPP单体基础分泌速率和自发性寡聚体解离速率常数，对长期累积细胞毒性产生一阶影响，其无量纲敏感性分别接近+1和−1；而所有其他参数的影响均处于次要地位，并且在长时间尺度下衰减。模型还进一步表明，由于寡聚体在物理上被有窗孔毛细血管排斥，毛细血管清除可选择性地减少原纤维积累和淀粉样沉积，而不影响寡聚体介导的细胞毒性，这表明淀粉样面积分数——作为疾病严重程度的标准组织学指标——可能并不是细胞毒性负荷的可靠替代指标。模型预测，30年后约有48%的胰岛面积被淀粉样物质取代，这与晚期疾病的组织学观察结果大体一致。这些发现确定了单体分泌和寡聚体解离是限制2型糖尿病中细胞毒性损伤最有前景的治疗靶点，并为评估候选干预策略提供了定量框架。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.26.734712v1?rss=1

🏷️ 2型糖尿病 胰岛淀粉样多肽 寡聚体细胞毒性 数学建模 敏感性分析