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背景 ADP-核糖基化因子样蛋白15（ARL15）是通过全基因组关联研究（GWAS）鉴定出的类风湿关节炎（RA）易感基因。既往研究提示ARL15可能参与滑膜成纤维细胞（SF）的致病性，但其对炎性关节炎的贡献仍不明确。我们研究了ARL15在RA中的促炎作用及其治疗潜力。 方法 在MH7A细胞中对ARL15进行过表达，随后开展整体RNA测序和通路富集分析。在胶原诱导性关节炎（CIA）小鼠模型中，采用抗ARL15单克隆抗体、靶向ARL15的siRNA或异喹啉评估其治疗相关性。对关节炎评分、组织病理学、microCT及血清细胞因子进行评估。分析公开可获得的单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据集，以确定ARL15在RA滑膜成纤维细胞（RASF）亚群中的表达。 结果 ARL15过表达诱导了促炎性转录程序，其特征为IL1A、IL1B、IL6、IL8、CXCL1、CXCL10和CCL20上调。基因集富集分析显示，IL6-JAK-STAT、TNF、干扰素反应及KRAS信号通路被激活，而氧化磷酸化、脂质代谢和mTORC1信号通路受到抑制。在CIA小鼠中，抑制ARL15可显著减轻关节炎严重程度、炎性浸润和关节破坏，同时保护软骨和骨结构完整性。ARL15阻断后，血清TNF、IL6和IL1β水平均明显下降。联合单克隆抗体治疗显示出最大的治疗获益。scRNA-seq分析表明，ARL15在RA成纤维细胞群体中广泛表达，并在炎性衬里层及SF亚群中富集。 结论 ARL15是调控SF活化和关节炎进展的促炎调节因子。整合转录组、单细胞及体内分析结果表明，ARL15是RA的潜在治疗靶点，并支持进一步推进基于ARL15治疗策略的转化开发。
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ARL15促进类风湿关节炎中炎症性成纤维细胞活化和疾病严重程度：整合转录组学与胶原诱导性关节炎模型分析
Sujit Kashyap， Anuj kumar Pandey， Manisha Saini， Kumari Vijaya， Sriram Kunnoth， Puneet Mahajan， Suman Kundu， Uma Kumar， 查看 BK Thelma 的 ORCID 主页
doi： https://doi.org/10.64898/2026.06.26.733622
Sujit Kashyap 1 西北大学； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者
Anuj kumar Pandey 2 德里大学； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者
Manisha Saini 2 德里大学； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者
Kumari Vijaya 3 BIT Mesra； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者
Sriram Kunnoth 4 印度理工学院德里分校； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者
Puneet Mahajan 4 印度理工学院德里分校； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者
Suman Kundu 2 德里大学； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者
Uma Kumar 5 全印医学科学院 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者
BK Thelma 2 德里大学； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者
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通讯作者： bktlab{at}gmail.com
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摘要
背景 ADP-核糖基化因子样蛋白15（ARL15）是通过全基因组关联研究（GWAS）鉴定的类风湿关节炎（RA）易感基因。既往研究提示ARL15在滑膜成纤维细胞（SF）致病性中发挥作用，但其对炎症性关节炎的贡献仍不明确。我们研究了ARL15的促炎作用及其在RA中的治疗潜力。
方法 在MH7A细胞中过表达ARL15，随后进行整体RNA测序和通路富集分析。在胶原诱导性关节炎（CIA）小鼠模型中，采用抗ARL15单克隆抗体、靶向ARL15的siRNA或异喹啉评估其治疗相关性。对关节炎评分、组织病理学、微型CT和血清细胞因子进行评估。分析公开可用的单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据集，以确定ARL15在RASF亚群中的表达。
结果 ARL15过表达诱导了促炎性转录程序，其特征为IL1A、IL1B、IL6、IL8、CXCL1、CXCL10和CCL20上调。基因集富集分析显示，IL6-JAK-STAT、TNF、干扰素应答及KRAS信号通路被激活，而氧化磷酸化、脂质代谢和mTORC1信号通路受到抑制。在CIA小鼠中，抑制ARL15显著降低了关节炎严重程度、炎性浸润和关节破坏，同时保留了软骨和骨的完整性。ARL15阻断后，血清TNFα、IL6和IL1β水平显著下降。联合单克隆抗体治疗显示出最大的治疗获益。scRNA-seq分析表明，ARL15在RA成纤维细胞群体中广泛表达，并在炎症性衬里层及SF亚群中富集。
结论 ARL15是SF活化和关节炎进展的促炎性调控因子。整合转录组学、单细胞和体内分析将ARL15确定为RA的治疗靶点，并支持进一步推进基于ARL15治疗策略的转化开发。
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发布于 2026年7月1日。
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Sujit Kashyap， Anuj kumar Pandey， Manisha Saini， Kumari Vijaya， Sriram Kunnoth， Puneet Mahajan， Suman Kundu， Uma Kumar， BK Thelma
bioRxiv 2026.06.26.733622； doi： https://doi.org/10.64898/2026.06.26.733622
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ARL15促进类风湿关节炎中炎症性成纤维细胞活化和疾病严重程度：整合转录组学与胶原诱导性关节炎模型分析
Sujit Kashyap， Anuj kumar Pandey， Manisha Saini， Kumari Vijaya， Sriram Kunnoth， Puneet Mahajan， Suman Kundu， Uma Kumar， BK Thelma
bioRxiv 2026.06.26.733622； doi： https://doi.org/10.64898/2026.06.26.733622
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.26.733622v1?rss=1
🏷️ 类风湿关节炎 ARL15 滑膜成纤维细胞 整合转录组学 胶原诱导性关节炎 治疗靶点