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疾病耐受通过不直接靶向病原体的组织损伤控制机制来限制传染病的严重程度。在此，我们证明了脂肪组织脂解的年龄依赖性下降会削弱对 SARS-CoV-2 感染的疾病耐受。年轻成年小鼠表现出强健的脂肪细胞脂解和 80% 的存活率，而老年小鼠则表现出受损的脂肪细胞脂解，且存活率仅为 20%。对脂肪细胞脂解的遗传性抑制消除了这种年龄依赖性的生存优势，而不影响病毒滴度，这表明脂肪细胞脂解对于年轻成年个体对 SARS-CoV-2 的疾病耐受至关重要。老龄小鼠中受损的脂肪细胞脂解与一种血浆脂质组学特征相关，该特征可在三个独立的人类队列中预测 COVID-19 的严重程度和死亡率。 在机制上，脂肪细胞脂解提供游离脂肪酸（FFA），以支持骨髓应急性髓系生成；这一过程分别依赖于 CD36 介导的 FFA 细胞摄取和 CPT1 介导的线粒体导入。骨髓来源的单核细胞通过依赖 CCL2/CCR2 的机制迁移至肺部，并在此与实质细胞建立一种免疫—代谢通讯网络，以维持肺的结构和功能。该回路并非赋予对流感感染保护所必需，揭示了病原体特异性的疾病耐受机制。这些发现表明，脂肪组织分解代谢是导致老龄人群 COVID-19 死亡率加剧的一个核心年龄依赖性因素。
2 古尔本基安分子医学研究所（GIMM），葡萄牙奥埃拉什；里斯本大学医学院，葡萄牙里斯本； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者 Diogo Martins Fonseca 的 ORCID 记录
Sara Salazar 1 古尔本基安分子医学研究所（GIMM），葡萄牙奥埃拉什； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者 Sara Salazar 的 ORCID 记录
Silvia Cardoso 1 古尔本基安分子医学研究所（GIMM），葡萄牙奥埃拉什； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者 Silvia Cardoso 的 ORCID 记录
Pedro Faisca 1 古尔本基安分子医学研究所（GIMM），葡萄牙奥埃拉什； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者 Pedro Faisca 的 ORCID 记录
Bernhard Drotleff 3 代谢组学核心设施，欧洲分子生物学实验室，德国海德堡； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者 Bernhard Drotleff 的 ORCID 记录
Marta Alenquer 4 葡萄牙天主教大学医学院，葡萄牙里斯本； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者 Marta Alenquer 的 ORCID 记录
Jean-Christophe Lone 2 古尔本基安分子医学研究所（GIMM），葡萄牙奥埃拉什；里斯本大学医学院，葡萄牙里斯本； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者 Jean-Christophe Lone 的 ORCID 记录
Veronica Miguel 5 卡洛斯三世国家心血管研究中心（CNIC），西班牙马德里； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者 Veronica Miguel 的 ORCID 记录
David Sancho 5 卡洛斯三世国家心血管研究中心（CNIC），西班牙马德里； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者 David Sancho 的 ORCID 记录
Laura Herrero 6 巴塞罗那大学生物医学研究所（IBUB），肥胖与营养病理生理学网络生物医学研究中心（CIBEROBN），卡洛斯三世健康研究所（ISCIII），西班牙； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者 Laura Herrero 的 ORCID 记录
Tiago Paixao 1 古尔本基安分子医学研究所（GIMM），葡萄牙奥埃拉什； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者 Tiago Paixao 的 ORCID 记录
Maria Joao Amorim 7 天主教生物医学研究中心（CBR），葡萄牙天主教大学医学院，葡萄牙里斯本 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者 Maria Joao Amorim 的 ORCID 记录
Elisa Jentho 1 古尔本基安分子医学研究所（GIMM），葡萄牙奥埃拉什； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者 Elisa Jentho 的 ORCID 记录
Luis Graca 2 古尔本基安分子医学研究所（GIMM），葡萄牙奥埃拉什；里斯本大学医学院，葡萄牙里斯本； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者 Luis Graca 的 ORCID 记录
Jamil Zola Kitoko 1 古尔本基安分子医学研究所（GIMM），葡萄牙奥埃拉什； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者 Jamil Zola Kitoko 的 ORCID 记录
Miguel P. Soares 1 古尔本基安分子医学研究所（GIMM），葡萄牙奥埃拉什； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者 Miguel P. Soares 的 ORCID 记录
通讯作者： miguel.soares{at}gimm.pt
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摘要
疾病耐受通过不直接靶向病原体的组织损伤控制机制来限制传染病的严重程度。在此，我们证明脂肪组织脂解作用随年龄增长而下降，这会损害机体对 SARS-CoV-2 感染的疾病耐受。青年成年小鼠表现出强健的脂肪细胞脂解作用和 80% 的生存率，而老年小鼠则显示脂肪细胞脂解受损，生存率仅为 20%。对脂肪细胞脂解作用进行遗传性抑制可消除这种与年龄相关的生存优势，而不影响病毒滴度，这表明脂肪细胞脂解对于青年成年个体对 SARS-CoV-2 的疾病耐受至关重要。老龄小鼠脂肪细胞脂解受损与一种血浆脂质组学特征相关，该特征可在三个独立人群队列中预测 COVID-19 的严重程度和死亡率。从机制上看，脂肪细胞脂解通过游离脂肪酸（FFA）为骨髓应急性髓系生成提供支持，其中分别依赖 CD36 介导的 FFA 细胞摄取和 CPT1 介导的线粒体输入。骨髓来源的单核细胞通过依赖 CCL2/CCR2 的机制迁移至肺部，在那里它们与实质细胞建立免疫-代谢通信网络，以维持肺结构和功能。该回路并非赋予流感感染保护所必需，这揭示了病原体特异性的疾病耐受机制。这些发现表明，脂肪组织分解代谢是导致老年人群 COVID-19 死亡率加剧的核心年龄依赖性因素。
利益冲突声明
已声明的资助信息
Calouste Gulbenkian 基金会 ，IBB 2021-51/BI-D/2021
古尔本基安分子医学研究所 ，GIMM/BI/37-2025 ，GIMM/BI/36-2025
葡萄牙科学与技术基金会 ，2022.08590.PTDC_EXPL DOI 10.54499/2022.08590.PTDC ，UI/BD/152257/2021 ，2023.09168.CEECIND ，2024.16278.PEX ，CEECINST/00085/2021/CP2984/CT0004 ，FEDER/29411/2017
拉凯夏基金会 ，HR18-00502
人类前沿科学计划 ，LT0043/2022-L DOI 10.52044/HFSP.LT00432022-L.pc.gr.154579
德国研究基金会卓越集群“微宇宙平衡” ，EXC 2051；390713860
奥埃拉什—ERC 前沿研究激励奖
SymbNET Research
欧洲研究委员会 ，101001521
CIBEROBN/ISCIII ，CB06/03/0001
FEDER/UE ，PID2023-148783OB-I00
MICIU/AEI/10.13039/501100011033
加泰罗尼亚自治区政府 ，2021SGR00367
版权
本预印本的。 本文依据 CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可协议 提供。
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发布于 2026 年 6 月 30 日。
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Sonia Trikha Rastogi， Miguel Mesquita， Diogo Martins Fonseca， Sara Salazar， Silvia Cardoso， Pedro Faisca， Bernhard Drotleff， Marta Alenquer， Jean-Christophe Lone， Veronica Miguel， David Sancho， Laura Herrero， Tiago Paixao， Maria Joao Amorim， Elisa Jentho， Luis Graca， Jamil Zola Kitoko， Miguel P. Soares
bioRxiv 2026.06.27.734955； doi： https://doi.org/10.64898/2026.06.27.734955
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引文工具 SARS-CoV-2 感染中与年龄相关的疾病耐受
Sonia Trikha Rastogi， Miguel Mesquita， Diogo Martins Fonseca， Sara Salazar， Silvia Cardoso， Pedro Faisca， Bernhard Drotleff， Marta Alenquer， Jean-Christophe Lone， Veronica Miguel， David Sancho， Laura Herrero， Tiago Paixao， Maria Joao Amorim， Elisa Jentho， Luis Graca， Jamil Zola Kitoko， Miguel P. Soares
bioRxiv 2026.06.27.734955； doi： https://doi.org/10.64898/2026.06.27.734955
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.27.734955v1?rss=1
🏷️ 疾病耐受 SARS-CoV-2 脂肪细胞脂解 年龄依赖性 应急性髓系生成 免疫代谢