核心岩藻糖基化依赖性调控 IgG1-Fc 与 CD16a 结合的分子基础|||北京沫之东生物技术有限公司

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IgG1 Fc区N297位糖链的核心岩藻糖基化已知会降低其与FcγRIIIa（CD16a）受体的结合亲和力，并减弱抗体依赖性细胞毒作用（ADCC）；然而，这一效应背后的结构机制仍未得到完全阐明。在本研究中，我们采用大规模全原子分子动力学模拟，系统考察Fc糖基化如何在多种含有岩藻糖基化和半乳糖基化修饰的体系中调控IgG1 Fc-CD16a复合物的结构、能量及动力学图景。相对结合自由能计算再现了实验上已确立的趋势，表明去岩藻糖基化始终会增强Fc-CD16a相互作用。在机制层面，双重岩藻糖基化（即Fc两臂均发生岩藻糖基化）会增加Fc N297糖链之间的糖链间堆积，限制Fc糖链的构象采样，并破坏CD16a N162糖链构象组织的稳定性。这些由糖链介导的扰动进一步传播至蛋白质界面。其结果是Fc-CD16a接触持续性降低、具有重要能量贡献的残基从经典结合界面重新分布，以及受体结合构象状态更为宽泛且稳定性更低。动态互相关分析进一步揭示，去岩藻糖基化体系在整个Fc-CD16a组装体中维持了显著更强的协同运动，而岩藻糖基化则破坏了受体与抗体结构域之间的长程动态耦合。在这些不同的能量学、结构学、构象及动力学表征指标上，岩藻糖基化均系统性地使Fc-CD16a组装体由一种紧凑、界面稳定化的结合模式转变为一种更加异质且耦合较弱的受体结合构象集合。综上，我们的研究提出了Fc糖基化调控受体结合的机制基础，即其作用并非源于简单的局部位阻效应，而是通过构象集合层面的重组与动力学重整实现。这些结果为Fc糖工程的理性设计以及开发具有增强效应功能的治疗性抗体提供了机制性设计原则。更广泛地说，本研究强调，糖链组成可作为一种可调控的分子设计参数，用于工程化治疗性糖蛋白的蛋白质识别、构象稳定性和免疫效应功能。

s.chakraborty{at}northeastern.edu

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摘要

已知 IgG1 Fc区 N297 聚糖的核心岩藻糖基化会降低其与 FcγRIIIa（CD16a）受体的结合亲和力，并削弱抗体依赖性细胞毒作用（ADCC），然而这一效应背后的结构机制仍未得到充分阐明。在本研究中，我们利用大规模全原子分子动力学模拟，系统考察了在多种具有不同岩藻糖基化和半乳糖基化状态的体系中，Fc 糖基化如何调控 IgG1 Fc-CD16a 复合物的结构、能量与动力学图景。相对结合自由能计算重现了实验上已确立的趋势，表明去岩藻糖基化始终会增强 Fc-CD16a 相互作用。从机制上看，双重岩藻糖基化（即 Fc 两个臂上均发生岩藻糖基化）会增强 Fc N297 聚糖之间的糖链间堆积，限制 Fc 聚糖的构象采样，并破坏 CD16a N162 聚糖构象组织的稳定性。这些由聚糖介导的扰动进一步传播至蛋白质界面。其结果是，Fc-CD16a 接触的持续性降低，具有重要能量贡献的残基从经典结合界面重新分布出去，并形成更广泛、稳定性更差的受体结合构象状态。动态互相关分析进一步揭示，去岩藻糖基化体系在整个 Fc-CD16a 组装体中维持了显著更强的协同运动，而岩藻糖基化则破坏了受体结构域与抗体结构域之间的长程动态耦合。在这些不同的能量、结构、构象和动力学读出中，岩藻糖基化均系统性地将 Fc-CD16a 组装体从一种紧凑的、由界面稳定化的结合模式，转变为一种更具异质性且耦合较弱的受体结合构象集合。综上，我们的研究提出了一个机制基础，即 Fc 糖基化是通过构象与动力学在构象集合层面的重组，而非简单的局部空间位阻效应，来调控受体结合。这些结果为理性 Fc 糖工程设计以及开发具有增强效应功能的治疗性抗体提供了机制性设计原则。更广泛地说，本研究强调，聚糖组成可作为一种可调控的分子设计参数，用于工程化治疗性糖蛋白中的蛋白质识别、构象稳定性和免疫效应功能。

利益冲突声明

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美国国立卫生研究院 R35GM151231-01

安进（美国）， https://ror.org/03g03ge92

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发布于 2026 年 7 月 1 日。下载 PDF

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