- 3 次围观
蛋白激酶的激活由多个结构组分之间的构象变化所驱动，其中包括保守的 Asp--Phe--Gly（DFG）基序；然而，这些转变是否遵循一种普适机制仍不明确。在本研究中，我们结合超过 8.3 毫秒的分布式无偏分子动力学模拟与马尔可夫状态模型（MSM），比较了 ABL1、EGFR 和 MET 激酶结构域的构象景观。 为最大限度地实现对功能相关构象空间的无偏采样，我们采用一种迁移播种策略，引导基于同源模板构建的 AlphaFold2 模型采样当前实验数据库中缺失的 MET 构象状态。我们发现，相关的 DFG 基序几何构型可划分为彼此不同的动力学网络。这些共享的结构状态通过激酶特异性的激活通路相互连接，而控制激活最慢步骤的调控元件在不同激酶之间各不相同。我们的研究结果表明，共享的命名体系掩盖了不同激酶结构域之间截然不同的转变机制，并揭示了对活性至关重要的新区域以及可用于抑制剂设计的可靶向构象。
sukrit.singh{at}choderalab.org
摘要 信息/历史 指标 补充材料 数据/代码 预览 PDF
摘要 蛋白激酶的激活由多个结构组分之间的构象变化所驱动，其中包括保守的 Asp--Phe--Gly（DFG）基序，但这些转变是否遵循一种普适机制仍不明确。在此，我们结合超过 8.3 毫秒的分布式无偏分子动力学模拟与马尔可夫状态模型（MSM），比较了 ABL1、EGFR 和 MET 激酶结构域的构象景观。为最大限度地对功能相关构象空间进行无偏采样，我们采用一种迁移播种策略，引导基于同源模板构建的 AlphaFold2 模型采样当前实验数据库中缺失的 MET 构象状态。我们发现，相关的 DFG 基序几何构型可分离为不同的动力学网络。这些共享的结构状态通过激酶特异性的激活通路相连接，而不同的调控元件控制着激活过程中最慢的步骤。我们的研究结果表明，共享的命名体系掩盖了不同激酶结构域之间截然不同的转变机制，并揭示了对活性至关重要的新区域以及可用于抑制剂设计的可靶向构象。
利益冲突声明 脚注 https://doi.org/10.5281/zenodo.20544389 https://osf.io/spu2a/ https://github.com/meyresearch/kinase_analysis https://github.com/sukritsingh/kinase-seeding https://github.com/sukritsingh/distributed-sampling https://github.com/sukritsingh/fahdaptive https://colab.research.google.com/drive/1Dcb5ZouYJQfyq1np-TBmKJE8DOAbA9…
已声明资助信息 美国国家癌症研究所 ，NCI K99 CA286801 Damon Runyon 癌症研究基金会， https://ror.org/01gd7b947 ，DRQ-14-22
版权 持有人为作者/资助方，其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。 其采用 CC-BY 4.0 国际许可协议 发布。
返回顶部 上一项 下一项 发布于 2026 年 7 月 1 日。 下载 PDF
补充材料 数据/代码 电子邮件
感谢您有兴趣传播 bioRxiv 的内容。 您的电子邮件 * 您的姓名 * 发送至 * 请输入多个地址，每行一个，或用逗号分隔。
您将通过电子邮件发送以下内容 酪氨酸激酶采样独特的激活构象集合
消息主题 （您的姓名）已从 bioRxiv 向您转发了一个页面
消息正文 （您的姓名）认为您可能希望查看 bioRxiv 网站上的此页面。
您的个人留言
验证码 此问题用于测试您是否为人工访问者，并防止自动垃圾信息提交。
分享 酪氨酸激酶采样独特的激活构象集合
Yanchen Zhu ， Matteo T Degiacomi ， Antonia S.J.S. Mey ， Sukrit Singh
bioRxiv 2026.06.26.734786； doi： https://doi.org/10.64898/2026.06.26.734786
分享本文： 复制
引文工具 酪氨酸激酶采样独特的激活构象集合
Yanchen Zhu ， Matteo T Degiacomi ， Antonia S.J.S. Mey ， Sukrit Singh
bioRxiv 2026.06.26.734786； doi： https://doi.org/10.64898/2026.06.26.734786
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.26.734786v1?rss=1
🏷️ 酪氨酸激酶 分子动力学模拟 马尔可夫状态模型 构象变化 激活机制