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尽管IFN反应性免疫表型可预测结直肠癌对免疫检查点抑制剂治疗的应答，但肿瘤细胞PD-L1会抑制IFN信号传导，从而限制抗肿瘤免疫。脂质纳米颗粒（LNP）包裹的编码IFNa2的纳米质粒（LNP-mIFNa2）基因治疗可抑制肿瘤进展，然而，由核酸递送触发并伴随产生的促炎性细胞因子反应，其潜在机制及治疗上的权衡尚未明确。在本研究中，我们表明，LNP-mIFNa2可选择性转染肿瘤细胞，恢复肺转移灶局部IFNa2的产生，在同基因及人源化小鼠模型中抑制结肠癌肺转移，并使肿瘤对ICI治疗敏感。其疗效依赖于经典的IFNAR1信号传导，并且通过中和共同诱导的IL6可进一步增强。单细胞RNA测序显示，肿瘤微环境发生了协调一致的重编程：SPP1+巨噬细胞发生凋亡，而新进入的单核细胞获得了IFN反应性表型；Tpex细胞失去其静息程序并发生扩增；肿瘤细胞失去高增殖循环表型，同时增强了抗原呈递以及募集免疫细胞的趋化因子表达。肿瘤细胞还偏离了由缺氧/HIF1a驱动的铜死亡抵抗程序，表现为Fdx1和铜输入体表达增加以及金属硫蛋白Mt1降低，提示其对铜死亡通路的敏感性增强。经LNP-mIFN2处理后的肿瘤微环境在转录水平上重现了对帕博利珠单抗有应答患者的T细胞和髓系细胞特征。我们的研究结果确立了LNP递送IFNa2作为一种多区室肿瘤微环境调节因子的作用，其可重编程髓系抑制状态、重新激活耗竭T细胞，并恢复肿瘤免疫原性。
IFNα2通过多区室免疫与肿瘤细胞重编程克服结肠癌免疫治疗耐药 | bioRxiv
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IFNα2通过多区室免疫与肿瘤细胞重编程克服结肠癌免疫治疗耐药
Zainab Tiamiyu， Patrick Czabala， Jennifer Worthy， Luis Velasquez Zarate， Mei Zheng， Dakota B Poschel， Kendra Fick， Dafeng Yang， Henry R Monnig， Richa Rashmi， Sergei Bombin， Priscilla S Redd， Kebin Liu
doi： https://doi.org/10.64898/2026.06.26.734809
Zainab Tiamiyu 1 奥古斯塔大学乔治亚医学院； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在持有人为作者/资助方，其已授予bioRxiv永久展示该预印本的许可。 保留所有权利。未经许可不得转载。
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发布于 2026年7月1日。
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Zainab Tiamiyu， Patrick Czabala， Jennifer Worthy， Luis Velasquez Zarate， Mei Zheng， Dakota B Poschel， Kendra Fick， Dafeng Yang， Henry R Monnig， Richa Rashmi， Sergei Bombin， Priscilla S Redd， Kebin Liu
bioRxiv 2026.06.26.734809； doi： https://doi.org/10.64898/2026.06.26.734809
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Zainab Tiamiyu， Patrick Czabala， Jennifer Worthy， Luis Velasquez Zarate， Mei Zheng， Dakota B Poschel， Kendra Fick， Dafeng Yang， Henry R Monnig， Richa Rashmi， Sergei Bombin， Priscilla S Redd， Kebin Liu
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📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.26.734809v1?rss=1
🏷️ 结肠癌 IFNα2基因治疗 肿瘤微环境重编程 免疫检查点抑制剂耐药 单细胞RNA测序 肺转移