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无义介导的降解（NMD）是一种保守的 RNA 质量控制通路，可降解含有提前终止密码子的转录本。由于 ClinVar 中约三分之一的致病变异可导致截短蛋白的合成，预测此类转录本是否发生 NMD 对于解释变异效应至关重要；然而，经典的 50–55 个核苷酸规则仅能解释约一半已观察到的结局变异性。 利用精准医学转组学计划（TOPMed）中 10,306 个个体样本的配对全基因组测序和 RNA 测序数据，我们通过等位基因特异性表达定量评估了 5,749 个生殖系截短变异的 NMD 效率，并训练了一个梯度提升分类器 TrunCat，以约 78% 的 ROC-AUC（受试者工作特征曲线下面积）区分 NMD 敏感型转录本与 NMD 逃逸型转录本。一个仅使用平均 SHAP（SHapley Additive exPlanations）值最高的十个特征作为各特征对预测平均贡献度量的简化模型，其性能几乎与完整模型相当。 将该模型应用于大型变异数据库和一个罕见病队列后，得到了 NMD 结局预测，其中意义未明变异显示出比致病变异更高的预测逃逸倾向。该框架验证了经典规则，识别了非经典决定因素，并为蛋白截短变异的解释提供了一种可扩展的资源。
**Translating text**
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休斯敦德克萨斯大学健康科学中心公共卫生学院流行病学系人类遗传学中心，美国得克萨斯州休斯敦
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发表于 2026 年 7 月 1 日。
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揭示隐藏规则：提升蛋白截短变异的 NMD 预测
Iman Egab ， Jacob Schmidt ， Michael Cortazar ， Jiaoyang Xu ， Peter Orchard ， Tugce Bozkurt-Yozgatli ， Moez Dawood ， Jasmine Koh ， Luisa Mestroni ， Matthew Taylor ， S. Stephen Yi ， Daniel Calame ， Jennifer Posey ， Richard A Gibbs ， Eric Boerwinkle ， Alexander P. Reiner ， Paul S de Vries ， Alanna Morrison ， Chad A. Shaw ， James R. Lupski ， Claudia M. B. Carvalho ， Stephen B Montgomery ， Sujatha Jagannathan ， Zeynep Coban Akdemir
bioRxiv
2026.06.26.734884;
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.06.26.734884
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Iman Egab ， Jacob Schmidt ， Michael Cortazar ， Jiaoyang Xu ， Peter Orchard ， Tugce Bozkurt-Yozgatli ， Moez Dawood ， Jasmine Koh ， Luisa Mestroni ， Matthew Taylor ， S. Stephen Yi ， Daniel Calame ， Jennifer Posey ， Richard A Gibbs ， Eric Boerwinkle ， Alexander P. Reiner ， Paul S de Vries ， Alanna Morrison ， Chad A. Shaw ， James R. Lupski ， Claudia M. B. Carvalho ， Stephen B Montgomery ， Sujatha Jagannathan ， Zeynep Coban Akdemir
bioRxiv
2026.06.26.734884;
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https://doi.org/10.64898/2026.06.26.734884
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.26.734884v1?rss=1
🏷️ 无义介导降解 蛋白截短变异 变异效应预测 RNA测序 梯度提升模型 等位基因特异性表达