复杂共沉淀重塑tau蛋白的聚集图景

生物分子凝聚体越来越多地被认为与蛋白质聚集有关，但其作用常常被简化为浓缩反应物。蛋白质自身的相态是否会改变其聚集方式，仍不清楚。利用 tau 重复结构域构建体（K12）与肝素形成的复合共沉淀体系，我们表明，相分离并非只是简单地加速 tau 聚集，而是将其引导至一种不同的动力学机制。淀粉样核化和生长主要发生在凝聚相中，其中完整的相分离混合物表现出显著缩短的滞后期并发生核化；而相应的稀相对整体淀粉样形成的贡献很小。在这一机制下，聚集动力学与总蛋白浓度基本脱耦。由于相平衡将致密相的组成固定，额外的 tau 大多分配到共存的稀相中，而不会明显改变参与反应的群体。此种弱浓度依赖性为区室化聚集提供了一个动力学特征，并且在由肝素、RNA 和聚谷氨酸形成的化学性质不同的共沉淀体系中均可观察到，表明这是一种共沉淀介导的 tau 组装的普遍特征，而非肝素特异性效应。在共沉淀体内的聚集还会产生形貌和二级结构不同的纤维，提示其可进入组装景观中的其他区域，并且对体相 pH 扰动的敏感性降低。综上，这些结果表明，凝聚作用通过定义局部反应环境来改变 tau 聚集：相平衡缓冲了致密相的组成，进而改变聚集动力学以及所形成淀粉样的性质。

生物分子凝聚体日益被认为与蛋白质聚集有关，但其作用常常被简化为浓缩反应物。蛋白质自身的相态是否会改变其聚集方式，仍不清楚。通过研究tau重复结构域构建体（K12）与肝素形成的复合共沉聚体，我们表明，相分离并非只是加速tau聚集，而是将其引导至一种不同的动力学机制。淀粉样成核与生长主要与凝聚相相关，在该相中，完整的相分离混合物以显著缩短的延滞期发生成核，而相应的稀相对整体淀粉样形成贡献甚微。在这一机制下，聚集动力学在很大程度上与总蛋白浓度解耦。由于相平衡将致密相的组成固定下来，额外加入的tau主要分配到共存的稀相中，而不会显著改变正在反应的群体。这种弱浓度依赖性为区室化聚集提供了动力学特征，并且在与肝素、RNA和聚谷氨酸形成的化学性质不同的共沉聚体中反复出现，表明这是共沉聚体介导的tau组装的一般特征，而非肝素特异性效应。共沉聚体内的聚集还会产生形态和二级结构发生改变的原纤维，提示其能够进入组装景观中的其他区域，同时表现出对体相pH扰动较低的敏感性。综上，这些结果表明，凝聚通过界定局部反应环境而改变tau聚集：相平衡缓冲了致密相的组成，进而改变了聚集动力学以及所形成淀粉样物质的性质。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.27.734011v1?rss=1

🏷️ Tau蛋白聚集 液-液相分离 共沉淀 淀粉样核化 蛋白质凝聚体