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射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）是一种异质性综合征，其分子机制尚未完全阐明。组蛋白5-羟色胺酰化（histone serotonylation）是一种近期发现的表观遗传修饰，其中5-羟色胺与H3K4me3标记核小体中的组蛋白H3第5位谷氨酰胺发生共价偶联。在此，我们研究了转谷氨酰胺酶2（TGM2）介导的组蛋白5-羟色胺酰化在HFpEF中的作用。在由高盐饮水、单侧肾切除和醛固酮输注（SAUNA）诱导的HFpEF小鼠模型中，心脏H3K4me3Q5ser和核内TGM2水平升高。心肌细胞特异性TGM2缺失小鼠在SAUNA暴露后出现加重的HFpEF表型，包括舒张功能恶化、运动能力下降、肺淤血以及心肌细胞舒张延迟。CUT&RUN测序鉴定出在SAUNA暴露后，H3K4me3Q5ser富集区域主要分布于转录起始位点周围，并在与G2/M检查点相关的应激反应信号通路基因处显著富集。RNA测序进一步显示，在SAUNA暴露的TGM2缺失心脏中，该通路的激活受损。在心肌细胞中，TGM2的钙结合位点和核定位支持检查点相关应激反应基因在心肌细胞中的激活。药理学WEE1抑制通过激活下游CDK1相关检查点信号，部分逆转了TGM2缺失小鼠中加重的HFpEF表型。最后，在HFpEF患者中，较低的循环5-羟色胺水平与不良心脏结局相关，且心肌细胞H3K4me3Q5ser水平与血清5-羟色胺浓度相关。这些发现提示，心肌细胞TGM2介导的组蛋白5-羟色胺酰化是HFpEF中的一种应激适应性、心脏保护性的表观遗传机制。
射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）是一种异质性综合征，其分子机制尚未完全阐明。组蛋白5-羟色胺化是一种近期发现的表观遗传修饰，其中5-羟色胺共价连接于H3K4me3标记核小体中组蛋白H3的谷氨酰胺5位。这里，我们研究了转谷氨酰胺酶2（TGM2）介导的组蛋白5-羟色胺化在HFpEF中的作用。在由盐水饮用、单侧肾切除和醛固酮输注（SAUNA）诱导的HFpEF小鼠模型中，心脏H3K4me3Q5ser和核内TGM2水平升高。心肌细胞特异性TGM2缺失小鼠在SAUNA暴露后出现加重的HFpEF表型，包括舒张功能进一步恶化、运动耐量下降、肺淤血以及心肌细胞舒张延迟。CUT&RUN测序显示，SAUNA暴露后H3K4me3Q5ser富集区域主要分布于转录起始位点周围，并显著富集于与G2/M检查点相关应激反应信号通路相关的基因。RNA测序进一步表明，在SAUNA暴露的TGM2缺失心脏中，该通路的激活受损。在心肌细胞中，TGM2的钙结合位点和核定位支持检查点相关应激反应基因的激活。药理学WEE1抑制可激活下游CDK1相关检查点信号，并在一定程度上挽救TGM2缺失小鼠加重的HFpEF表型。最后，在HFpEF患者中，较低的循环5-羟色胺水平与不良心脏结局相关，而心肌细胞H3K4me3Q5ser水平与血清5-羟色胺浓度相关。这些发现提示，心肌细胞TGM2介导的组蛋白5-羟色胺化是HFpEF中的一种应激适应性、心脏保护性表观遗传机制。
TM隶属于福岛第一医院资助的一个科室，TY隶属于南相马市资助的一个科室。其余作者声明没有需要披露的利益冲突。
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📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.25.734596v1?rss=1
🏷️ HFpEF 组蛋白5-羟色胺化 TGM2 表观遗传调控 心肌细胞应激反应