短链脂肪酸通过重编程真菌乙酰辅酶A代谢增强唑类药物的作用

病原体定植于代谢环境多样的宿主体内生态位中。宿主环境中存在的代谢物如何调控抗菌药物敏感性，仍有待充分阐明。在此，我们报道了肠道代谢物短链脂肪酸（SCFAs）在肠道共生菌兼真菌病原体白色念珠菌（Candida albicans）抗真菌药物敏感性中的作用。遗传筛选显示，白色念珠菌中过氧化物酶体生物发生相关突变体对抗真菌药物氟康唑表现出增强的耐受性。过氧化物酶体对通过β-氧化代谢SCFAs至关重要，而暴露于短链脂肪酸丁酸盐和巴豆酸盐会增加对白色念珠菌对氟康唑的敏感性并降低其耐受性。为了解SCFAs是否通过其抑制组蛋白去乙酰化酶（HDACs）的能力来抑制氟康唑耐受性，我们将其与HDAC抑制剂曲古抑菌素A进行了比较。这些实验并未显示HDAC抑制程度与氟康唑耐受性降低程度之间存在明显关联。 白色念珠菌暴露于巴豆酸盐和丁酸盐后，出现了转录重编程，表现为通过上调β-氧化、过氧化物酶体生物发生以及乙酰辅酶A胞内转运相关基因，对乙酰辅酶A代谢进行重塑，而麦角固醇生物合成基因的表达则降低。由于麦角固醇基因表达是克服氟康唑胁迫所必需的，因此这些结果解释了SCFAs如何降低氟康唑耐受性。综上，我们的结果表明，过氧化物酶体生物发生和代谢参与了氟康唑敏感性的调控。我们提出，平衡的乙酰辅酶A代谢可促进足够的麦角固醇生物合成，从而克服氟康唑胁迫并驱动耐受性生长。SCFAs诱导的代谢变化会扰动这些通路。这些发现加深了我们对代谢调控在抗菌药物应答中重要性的理解。

ana.traven{at}monash.edu

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摘要

病原体定植于代谢多样的宿主环境中。宿主环境中的代谢物如何调控抗微生物药物敏感性，仍有待充分阐明。在此，我们报道了肠道代谢物短链脂肪酸（SCFAs）在肠道共生菌及真菌病原体白色念珠菌（Candida albicans）抗真菌药物敏感性中的作用。一项遗传筛选显示，过氧化物酶体生物发生缺陷的白色念珠菌突变体对抗真菌药物氟康唑表现出更高的耐受性。过氧化物酶体对于通过β-氧化代谢SCFAs至关重要，而暴露于SCFAs丁酸和巴豆酸会提高对白色念珠菌对氟康唑的敏感性并降低其耐受性。为了解SCFAs是否通过其抑制组蛋白去乙酰化酶（HDACs）的能力来抑制氟康唑耐受性，我们将其与HDAC抑制剂曲古抑菌素A进行了比较。这些实验并未揭示HDAC抑制程度与氟康唑耐受性降低程度之间存在明显联系。对白色念珠菌暴露于巴豆酸和丁酸后进行分析，发现其发生了转录重编程，具体表现为：通过上调β-氧化、过氧化物酶体生物发生以及乙酰辅酶A胞内转运相关基因，重塑乙酰辅酶A代谢；与此同时，麦角固醇生物合成基因的表达降低。由于麦角固醇基因表达是克服氟康唑胁迫所必需的，因此这些结果解释了SCFAs如何降低氟康唑耐受性。综上，我们的结果表明过氧化物酶体生物发生和代谢参与了氟康唑敏感性。我们提出，平衡的乙酰辅酶A代谢可促进足够的麦角固醇生物合成，从而克服氟康唑胁迫并驱动耐受性生长。SCFAs诱导的代谢变化会扰动这些通路。这些发现加深了我们对代谢调控在抗微生物药物应答中重要性的理解。

利益冲突声明

已声明的资助信息

澳大利亚研究理事会， https://ror.org/05mmh0f86 ，FT190100733 ，FT180100049 ，CE230100001

欧盟， https://ror.org/019w4f821 ，Horizon 2020 计划，FungalTolerance 951475

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发布于 2026 年 6 月 30 日。 下载 PDF

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短链脂肪酸通过重编程真菌乙酰辅酶A代谢增强唑类药物作用

Christopher McCrory， Sofya Rabinovich， Harshini Chamindri Weerasinghe， Tricia L Lo， Angavai Swaminathan， Calvin Kraupner-Taylor， Traude H Beilharz， Judith Berman， Ana Traven

bioRxiv 2026.06.29.735392； doi： https://doi.org/10.64898/2026.06.29.735392

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短链脂肪酸通过重编程真菌乙酰辅酶A代谢增强唑类药物作用

Christopher McCrory， Sofya Rabinovich， Harshini Chamindri Weerasinghe， Tricia L Lo， Angavai Swaminathan， Calvin Kraupner-Taylor， Traude H Beilharz， Judith Berman， Ana Traven

bioRxiv 2026.06.29.735392； doi： https://doi.org/10.64898/2026.06.29.735392

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.29.735392v1?rss=1

🏷️ 白色念珠菌 短链脂肪酸 氟康唑敏感性 乙酰辅酶A代谢重编程 过氧化物酶体生物发生 麦角固醇生物合成