β细胞特异性Ahr表达对高脂饮食诱导的高胰岛素血症至关重要|||北京沫之东生物技术有限公司

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目的：芳香烃受体（AhR）通路主要通过激活异生物代谢酶，如细胞色素 P450 1A1 和 1A2（CYP1A），介导机体对污染物的应答。尽管 AhR 也与全身代谢功能障碍有关，且可在胰岛中被诱导表达，但其在胰岛生理中的作用仍不明确。方法：我们分析了一个公开可获得的人胰岛整体转录组数据集，以识别与 CYP1A1 表达相关的通路。我们还利用两种小鼠模型，在体外评估胰岛对污染物 2,3,7,8-四氯二苯并对二恶英（TCDD）和糖脂毒性（GLT）的应答：一种是全身性 Cyp1a1/1a2 双敲除（CypKO）模型，该模型破坏了整个胰岛中的经典 AhR-CYP1A 信号；另一种是 β 细胞特异性 Ahr 敲除（betaAhrKO）模型，该模型选择性地消除了 β 细胞中的 AhR 信号。随后，我们在体内考察了 β 细胞 Ahr 在高脂饮食（HFD）喂养早期适应中的作用。结果：在 CYP1A1 表达较高的供体中，异生物和营养代谢通路显著富集。全身性 Cyp1a1/1a2 缺失增加了雌性小鼠胰岛对 TCDD 诱导的胰岛素分泌受损的易感性，但对任一性别中胰岛对 GLT 的应答影响较小。相比之下，β 细胞 Ahr 缺失并不影响胰岛对 TCDD 的应答，但会加重雄性胰岛中 GLT 诱导的胰岛功能障碍，并在体外提高载体暴露和 GLT 暴露雌性胰岛的基础胰岛素分泌。最后，β 细胞 Ahr 缺失在体内阻止了两性中 HFD 诱导的适应性高胰岛素血症。结论：胰岛 AhR 信号以依赖情境和性别的方式塑造对化学和营养应激源的应答。经典 AhR-CYP1A 轴有助于维持雌性胰岛对 TCDD 的耐受性，而 β 细胞 AhR 信号则更广泛地调控两性对营养应激的应答。

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摘要

目的：芳香烃受体（AhR）通路主要通过激活异生物代谢酶（如细胞色素 P450 1A1 和 1A2〔CYP1A〕）来介导污染物应答。尽管 AhR 也被认为与全身代谢功能障碍有关，且可在胰岛中被诱导表达，但其在胰岛生理中的作用仍不明确。

方法：我们分析了一个公开可用的人胰岛整体转录组数据集，以鉴定与 CYP1A1 表达相关的通路。我们还采用两种小鼠模型，在体外评估胰岛对污染物 2,3,7,8-四氯二苯并对二噁英（TCDD）和葡萄糖脂毒性（GLT）的反应：一种是全身性 Cyp1a1/1a2 双基因敲除（CypKO）模型，该模型破坏了整个胰岛中的经典 AhR-CYP1A 信号传导；另一种是 β 细胞特异性 Ahr 敲除（betaAhrKO）模型，该模型选择性地消除了 β 细胞中的 AhR 信号传导。随后，我们在体内考察了 β 细胞 Ahr 在高脂饮食（HFD）喂养早期适应中的作用。

结果：在 CYP1A1 高表达供体中，异生物代谢和营养代谢通路呈富集。全身性 Cyp1a1/1a2 缺失增加了雌性小鼠胰岛对 TCDD 诱导的胰岛素分泌受损的易感性，但对任一性别中 GLT 反应的影响均很小。相比之下，β 细胞 Ahr 缺失不影响胰岛对 TCDD 的反应，但会加重雄性胰岛中 GLT 诱导的胰岛功能障碍，并在体外提高载体暴露组和 GLT 暴露组雌性胰岛的基础胰岛素分泌。最后，在体内，β 细胞 Ahr 缺失阻止了两性中高脂饮食诱导的适应性高胰岛素血症。

结论：胰岛中的 AhR 信号传导以依赖情境和性别的方式塑造对化学性与营养性应激因素的反应。尽管经典的 AhR-CYP1A 轴支持雌性胰岛对 TCDD 的耐受性，但更广义上的 β 细胞 AhR 信号传导在两性中均调控对营养应激的反应。

利益冲突声明已声明的资助信息加拿大自然科学与工程研究委员会，Discovery Grant，CGS-D，CGS-M，CREATE，CREATE PDF 安大略省政府，https://ror.org/015pzp858，Ontario Early Researcher Award，Ontario Graduate Scholarship 加拿大研究讲席，https://ror.org/0517h6h17，Canada Research Chairs Program 加拿大自然科学与工程研究委员会，https://ror.org/01h531d29，CGS-D，CGS-M 加拿大国家研究委员会，https://ror.org/04mte1k06，CGS-D，Guiding Interdisciplinary Research on Women’s and Girls’ Health and Wellbeing (GROWW)，博士后奖学金加拿大国家研究委员会，https://ror.org/04mte1k06，Dorothy Killam Fellowship 魁北克研究基金会——自然与技术，https://ror.org/00b9f9778，硕士奖学金，博士奖学金

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发布于 2026 年 6 月 30 日。下载 PDF 补充材料电子邮件

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Ma. Enrica Angela Ching， Myriam P Hoyeck， Lahari Basu， Jana Palaniyandi， Lili Grieco-St-Pierre， Renee Tejani， Erin van Zyl， Anastasiia Kostianets， Emilia Poleo-Giordani， Jennifer E Bruin

bioRxiv 2026.06.25.734641； doi： https://doi.org/10.64898/2026.06.25.734641

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