先天性肌强直性营养不良1型（DM1）iPSC模型中的异常神经元分化与剪接缺陷

1型肌强直性营养不良（DM1）是一种常染色体遗传的多系统疾病，其发病由肌强直营养不良蛋白激酶（DMPK）基因3'非翻译区内不稳定的CTG核苷酸重复扩增所致。尽管对肌肉和心脏中分子发病机制的理解已取得进展，但影响DM1脑部的相关通路从根本上仍不清楚。此外，先天性DM1还表现出更为复杂的脑部异常。尽管目前已有大量细胞和动物模型，基于诱导多能干细胞（iPSC）的研究正日益受到重视，因为其较其他模型更能贴近人类疾病状态进行模拟。基于这一背景，我们着手表征先天性DM1患者来源的iPSC系向神经元细胞分化的潜能。 采用神经生成素2（NGN2）诱导的iPSC向神经元直接重编程方法以及化学成分明确培养基诱导的神经诱导方案，我们发现，先天性DM1突变型iPSC来源神经元表现出提前分化，其依据包括广谱神经元标志物TUJ1和Map2的表达，以及突起延伸增加和神经突长度增加。此外，无偏倚RNA测序分析及qPCR验证显示，多种神经发生转录因子出现提前且增强的表达，包括Ascl1、NeuroG2和NeuroD1。进一步地，对RNA剪接因子MBNL1和MBNL2的免疫荧光成像显示，突变细胞系中核内聚集增强，这是DM1疾病的一个标志性特征。此外，对RNA剪接事件的研究鉴定出，在先天性DM1细胞系的神经转化过程中，包括RMST、ANK3和MBD1在内的多个重要基因/转录本发生了异常剪接。 这些研究揭示了可能促成CDM1患者神经系统发病机制的新范式。这些研究也为今后旨在理解CDM1病理机制的研究奠定了坚实基础，并可能为DM1个体基因治疗策略的开发开辟新的途径。

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先天性肌强直性营养不良（DM1）iPSC模型中的异常神经元分化与剪接缺陷

Surya C.R. Thumu，

Jean Patrick Gonzales，

Soha Munir，

Connor Tuck，

Oscar Dominguez，

Sandeep Singh

doi： https://doi.org/10.64898/2026.06.25.734569

Surya C.R. Thumu

1 弗吉尼亚联邦大学；

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本文依据 CC-BY-ND 4.0国际许可协议 公开提供。

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发布于 2026年6月30日。

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Surya C.R. Thumu，

Jean Patrick Gonzales，

Soha Munir，

Connor Tuck，

Oscar Dominguez，

Sandeep Singh

bioRxiv

2026.06.25.734569；

doi： https://doi.org/10.64898/2026.06.25.734569

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先天性肌强直性营养不良（DM1）iPSC模型中的异常神经元分化与剪接缺陷

Surya C.R. Thumu，

Jean Patrick Gonzales，

Soha Munir，

Connor Tuck，

Oscar Dominguez，

Sandeep Singh

bioRxiv

2026.06.25.734569；

doi： https://doi.org/10.64898/2026.06.25.734569

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.25.734569v1?rss=1

🏷️ 肌强直性营养不良1型 诱导多能干细胞 神经元分化 RNA剪接缺陷 MBNL1/MBNL2 RNA测序