两种新型BRAF V600E抑制剂的计算设计：利用亚砜亚胺生物电子等排体和手性约束以避免反常激活

转移性黑色素瘤是一种侵袭性皮肤恶性肿瘤，常由BRAF激酶中的致癌性V600E突变所驱动。尽管目前已开具第一代IS型BRAF抑制剂（如达拉非尼）以靶向这一特定分子弱点，但MAPK通路的悖论性激活以及获得性耐药的出现，使得对结构优化先导分子的持续开发成为必要。 在本研究中，采用化学直觉、生物电子等排体替换以及计算分子对接，提出了两种新型BRAFV600E候选药物。所提出的治疗化合物经设计引入受限的sp3杂化脂肪环和亚磺酰亚胺生物电子等排体，与达拉非尼相比，在突变体催化裂隙中表现出热力学上更优的对接评分。 最后，同源性分析表明，小鼠是未来临床前研究的合适模式生物，并证实了其相对于微生物脱靶激酶所具有的关键结构选择性。

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两种新型 BRAF V600E 抑制剂的计算设计：利用亚磺酰亚胺生物电子等排体和手性约束以规避悖论性激活

Zoe H Yu， 查看 ORCID 个人资料 Justin B Siegel， Emma R Morrow

doi： https://doi.org/10.64898/2026.06.25.734343

Zoe H Yu 1 加利福尼亚大学戴维斯分校； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在持有人为作者/资助方，其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。 本文依据 CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可协议提供。

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发布于 2026 年 6 月 30 日。

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Zoe H Yu， Justin B Siegel， Emma R Morrow

bioRxiv 2026.06.25.734343； doi： https://doi.org/10.64898/2026.06.25.734343

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两种新型 BRAF V600E 抑制剂的计算设计：利用亚磺酰亚胺生物电子等排体和手性约束以规避悖论性激活

Zoe H Yu， Justin B Siegel， Emma R Morrow

bioRxiv 2026.06.25.734343； doi： https://doi.org/10.64898/2026.06.25.734343

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.25.734343v1?rss=1

🏷️ BRAF V600E抑制剂 计算药物设计 分子对接 生物电子等排体 黑色素瘤