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真菌感染正日益成为全球性的健康关切，而罕见念珠菌物种由于新出现的多药耐药性而构成了紧迫威胁。克拉维斯波拉（念珠菌）卢西塔尼亚菌（Clavispora (Candida) lusitaniae）是一种少见病原体，已有研究记录其在抗真菌治疗过程中可出现多药耐药性，然而驱动这一表型的选择压力仍不明确。在此，我们表明，单独暴露于棘白菌素类药物米卡芬净（micafungin, MCF）即可在C. lusitaniae中选择出多药耐药性。通过受控进化实验，我们鉴定出编码麦角固醇生物合成酶（ERGs）、固醇转运蛋白（OSH2）以及棘白菌素药物靶标（FKS1）的基因中的单个点突变，这些突变可赋予对一种或多种类别抗真菌药物的显著适应性优势。我们发现，ERG功能缺失是导致对棘白菌素类、唑类和多烯类产生泛抗真菌耐药性的主要且独立的驱动因素。ERG突变体的麦角固醇含量低于1%，无毒性固醇中间体水平升高，且几丁质含量增加，这与细胞膜和细胞壁均发生重塑相一致，而这种重塑使该真菌病原体能够逃避上述三类药物的作用。在棘白菌素单药治疗适应过程中发生的固醇重编程与补偿性细胞壁重塑的趋同，可通过单个点突变进化产生，并与我们近期关于获得性多药耐药性的病例研究结果相呼应。
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摘要 真菌感染正日益成为全球健康关注的问题，而罕见的念珠菌属物种由于新出现的多药耐药性而构成紧迫威胁。Clavispora（Candida）lusitaniae 是一种不常见的病原体，已有文献记录其在抗真菌治疗过程中出现多药耐药性，然而驱动这一表型的选择压力仍不清楚。在此，我们表明，单独暴露于棘白菌素类药物米卡芬净（MCF）即可在 C. lusitaniae 中选择出多药耐药性。通过受控进化实验，我们鉴定出编码麦角固醇生物合成酶（ERG）、固醇转运蛋白（OSH2）以及棘白菌素类药物靶点（FKS1）的基因中的单个位点突变，这些突变可赋予其对一种或多种类别抗真菌药物的显著适应度优势。我们发现，ERG 功能缺失是导致对棘白菌素类、唑类和多烯类药物泛抗真菌耐药性的主要且独立驱动因素。ERG 突变体的麦角固醇含量低于 1%，无毒性固醇中间产物水平升高，并且几丁质含量增加，这与细胞膜和细胞壁的双重重塑相一致，使该真菌病原体能够逃避这三类药物的作用。在棘白菌素单药治疗适应过程中发生的固醇重编程与补偿性细胞壁重塑的汇合，可通过单个点突变进化形成，并与我们近期关于获得性多药耐药性的病例研究相呼应。
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发布于 2026 年 6 月 30 日。 下载 PDF 电子邮件
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米卡芬净暴露驱动 Clavispora lusitaniae 的多药耐药性
Elizabeth Wash， Nancy Elizabeth Scott， Katura Metzner， Xin Zhou， Deveney Dasilva， Nivea Pereira de Sa， Sana Akhtar Usmani， Nathalia Fidelis Vieira de Sa， Maurizio Del Poeta， Anna Selmecki
bioRxiv 2026.06.29.735437； doi： https://doi.org/10.64898/2026.06.29.735437
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米卡芬净暴露驱动 Clavispora lusitaniae 的多药耐药性
Elizabeth Wash， Nancy Elizabeth Scott， Katura Metzner， Xin Zhou， Deveney Dasilva， Nivea Pereira de Sa， Sana Akhtar Usmani， Nathalia Fidelis Vieira de Sa， Maurizio Del Poeta， Anna Selmecki
bioRxiv 2026.06.29.735437； doi： https://doi.org/10.64898/2026.06.29.735437
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.29.735437v1?rss=1
🏷️ 真菌耐药性 米卡芬净 多药耐药 麦角固醇生物合成 细胞壁重塑 念珠菌