APP-CTFβ/C99寡聚体通过C端相互作用驱动突触囊泡锚定

淀粉样前体蛋白（APP）的蛋白水解加工会产生一个由99个氨基酸组成的前体，即β-羧基末端片段（APP-CTFβ或C99）。在γ-分泌酶受到抑制时，APP-CTFβ会积累并诱导突触缺陷，从而导致神经元过度活跃。然而，关于APP-CTFβ关键作用的机制性认识尚未得到完全阐明。在此，我们显示，在表达人体APP-CTFβ（C99）变体的原代神经元中，急性γ-分泌酶抑制可选择性地增强细胞中的诱发性突触囊泡释放，而删除其C末端则会消除这一效应。 利用单分子方法和重构膜系统，我们证明，APP-CTFβ的积累会促进其寡聚化。尤其是，APP-CTFβ寡聚体通过其C末端结构域增强突触囊泡缆系。该效应由其与突触囊泡蛋白的相互作用所驱动，并且独立于YENPTY结合基序。此外，APP-CTFβ寡聚体还与膜脂质组织的改变相关联。综上，我们的研究结果表明，APP-CTFβ寡聚化是一种构成性功能获得机制，可增强突触前囊泡的缆系与释放，并为异常APP加工如何调控突触活动提供了机制性见解。

淀粉样前体蛋白（APP）的蛋白水解加工会产生一种由99个氨基酸组成的前体，即β羧基末端片段（APP-CTFβ或C99）。当γ-分泌酶被抑制时，APP-CTFβ发生积累并诱导突触缺陷，导致神经元过度活跃。然而，关于APP-CTFβ关键作用的机制性认识尚未得到完全阐明。在此，我们表明，在表达人体APP-CTFβ（C99）变体的原代神经元中，急性γ-分泌酶抑制可选择性增加细胞中诱发的突触囊泡释放，而删除其C末端则会消除这一效应。利用单分子方法和重构膜系统，我们证明APP-CTFβ的积累会促进其寡聚化。特别是，APP-CTFβ寡聚体通过其C末端结构域增强突触囊泡缆系。该效应由其与突触囊泡蛋白的相互作用所驱动，且独立于YENPTY结合基序。此外，APP-CTFβ寡聚体还与膜脂组织的改变相关。综上，我们的研究结果确定了APP-CTFβ寡聚化是一种构成性功能获得机制，可增强突触前囊泡缆系和释放，并为异常APP加工如何调控突触活动提供了机制性见解。

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📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.25.734451v1?rss=1

🏷️ APP-CTFβ C99寡聚化 突触囊泡锚定 γ-分泌酶抑制 突触前释放