谁在驱动？A类GPCR激活的共同进化机制

细胞通过整合来自其环境的信号进行通信，这些信号通常具有化学性质，由特定分子与特定膜结合受体结合所触发，并由此引发下游信号级联反应。可以说，G 蛋白偶联受体（GPCR）构成了这类受体中在药理学上最为重要的一大家族，能够以高度特异性的方式结合小分子、多肽、脂质和激素。然而，尽管 GPCR 具有高度保守的折叠结构和序列相似性，目前对其的研究在很大程度上仍然是逐个个案开展的。 在此，我们推断出一种 A 类 GPCR 激活的普适性、进化保守机制。通过结合应用于所有 A 类 GPCR 结构的共进化分析与机器学习方法，我们建立了一个关于受体激活状态的数学表征（即所谓的集体变量，collective variable，CV），且该表征不依赖于其序列。随后，我们沿着这一 CV 对分子动力学模拟施加偏置，以获得一组多样化的 A 类 GPCR 家族成员在不同激活状态之间的转变。为证明我们的模型能够推广到训练集之外的 GPCR，我们获得了一个孤儿受体 GPR183 的构象转变。最后，我们表明，通过在这一共同机制框架内使 β2-肾上腺素能受体激活的自由能面收敛，我们能够对配体对受体的影响进行建模。 据我们所知，这些结果首次证明了存在一种统一所有 A 类 GPCR 的共同机制。因此，我们的方法有助于对不同受体进行直接比较，并为众多孤儿 GPCR 和研究不足的 GPCR 的结构与动力学研究开辟了可能性。它还可作为推断蛋白质家族范围机制的蓝图。

细胞通过整合来自其环境的信号进行通讯，这些信号通常具有化学性质，由特定分子与特定膜结合受体结合所触发，并由此引发下游信号级联反应。可以说，G蛋白偶联受体（GPCR）构成了这类受体中在药理学上最重要的一大家族，能够以高度特异性结合小分子、肽类、脂质和激素。然而，尽管GPCR具有高度保守的折叠结构和序列相似性，目前对它们的研究在很大程度上仍然是逐个受体分别进行的。在这里，我们推断出一种A类GPCR激活的普遍且进化保守的机制。通过利用应用于所有A类GPCR结构的共进化与机器学习方法，我们建立了受体激活状态的数学描述（即所谓的集体变量，CV），且该描述独立于其序列。随后，我们沿这一CV对分子动力学模拟施加偏置，以获得一组多样化A类GPCR家族成员在不同激活状态之间的转变。为证明我们的模型能够推广到训练集中的GPCR之外，我们获得了孤儿受体GPR183的构象转变。最后，我们表明，在这一共同机制框架内，通过使β2-肾上腺素能受体激活的自由能面收敛，我们能够对配体对受体的影响进行建模。据我们所知，这些结果首次证明了存在一种统一所有A类GPCR的机制。因此，我们的方法促进了受体之间的直接比较，并为许多孤儿GPCR和研究不足的GPCR开展结构与动力学研究开辟了可能性。它还为推断蛋白质家族范围内的机制提供了一个蓝图。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.25.734477v1?rss=1

🏷️ A类GPCR 受体激活机制 共进化分析 机器学习 分子动力学模拟 构象转变