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阿尔茨海默病（AD）在经典定义上以淀粉样蛋白和tau病理为特征，并伴随蛋白质稳态的广泛紊乱。热休克蛋白（HSPs）有助于维持蛋白质稳态，然而，线粒体伴侣系统在AD中的作用相对尚未得到充分研究。Hsp60和Hsp10形成一种线粒体伴侣蛋白复合体，负责折叠数十种与AD相关的线粒体蛋白，但这一客户蛋白网络尚未作为AD中的一个整合性蛋白质稳态轴进行评估。目前仍不清楚的是，Hsp60/10客户蛋白是否会随着AD严重程度的增加而表现出选择性脆弱性。 我们分析了宗教修会研究与记忆和衰老项目（Religious Order Study and Memory and Aging Project, ROSMAP）的转录组学、蛋白质组学、神经病理学和认知数据，以评估Hsp60/10客户蛋白在AD中的变化。我们将Hsp60/10客户蛋白与丰度匹配的非客户线粒体蛋白进行比较，并检验其在AD不同诊断分组间的差异，以及其与Braak/tau负荷、认知结局和网络中心性的关联。这些证据层被整合到一个候选优先级排序框架中。 在晚期AD中，Hsp60/10客户蛋白的丰度在蛋白质水平上的下降幅度强于RNA水平。与丰度匹配的非客户线粒体蛋白相比，Hsp60/10客户蛋白在晚期阶段表现出更显著的蛋白质丰度下降。晚期客户蛋白更大幅度的下降与更高的Hsp60/10网络中心性相关，从而界定出一个具有选择性脆弱性的客户蛋白子网络。较低的客户蛋白丰度与更高的Braak/tau负荷及更严重的认知损害相关。整合优先级排序结果表明，线粒体翻译以及TCA/丙酮酸/氧化还原相关客户蛋白是机制研究后续工作的高优先级候选对象。 综上，这些发现揭示了一个以Hsp60/10客户蛋白为中心、跨越线粒体翻译与TCA/丙酮酸/氧化还原代谢的线粒体蛋白质稳态轴，并且该轴与AD严重程度相关。这些结果提出了一个值得进一步研究的新型潜在作用轴，可能作为连接线粒体功能障碍、蛋白质稳态失衡与AD的机制纽带。
阿尔茨海默病（AD）在经典定义上以淀粉样蛋白和 tau 病理为特征，并伴随广泛的蛋白质稳态失衡。热休克蛋白（HSP）有助于维持蛋白质稳态，然而线粒体伴侣系统在 AD 中仍相对缺乏研究。Hsp60 和 Hsp10 形成线粒体伴侣蛋白复合体，负责折叠数十种与 AD 相关的线粒体蛋白，但这一客户蛋白网络尚未作为 AD 中一个整合性的蛋白质稳态轴进行评估。目前仍不清楚 Hsp60/10 客户蛋白是否会随着 AD 严重程度的增加而表现出选择性脆弱性。
我们分析了 Religious Order Study and Memory and Aging Project（ROSMAP）的转录组学、蛋白质组学、神经病理学和认知数据，以评估 AD 中的 Hsp60/10 客户蛋白。我们将 Hsp60/10 客户蛋白与丰度匹配的非客户线粒体蛋白进行比较，并检验其在不同 AD 诊断分组之间的差异，以及它们与 Braak/tau 负荷、认知结局和网络中心性的关联。这些证据层面被整合进一个候选靶标优先级排序框架。
在晚期 AD 中，Hsp60/10 客户蛋白的丰度在蛋白水平上的下降幅度强于 RNA 水平。与丰度匹配的非客户线粒体蛋白相比，Hsp60/10 客户蛋白在晚期阶段表现出更显著的蛋白丰度下降。晚期客户蛋白下降幅度越大，与 Hsp60/10 网络中心性越高相关，从而界定出一个具有选择性脆弱性的客户蛋白子网络。较低的客户蛋白丰度与更高的 Braak/tau 负荷以及更严重的认知损害相关。综合优先级排序表明，线粒体翻译以及 TCA/丙酮酸/氧化还原相关客户蛋白是机制研究后续工作的高优先级候选对象。
综上，这些发现确定了一个以 Hsp60/10 客户蛋白为中心的线粒体蛋白质稳态轴，横跨线粒体翻译和 TCA/丙酮酸/氧化还原代谢，并与 AD 严重程度相关。这些结果提示了一个新的潜在作用轴，值得进一步研究其作为线粒体功能障碍、蛋白质稳态失衡与 AD 之间机制联系的可能性。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.25.734545v1?rss=1
🏷️ 阿尔茨海默病 线粒体伴侣蛋白 Hsp60/Hsp10 蛋白质稳态 tau病理 认知损害