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生物活性肽现已成为化妆品与皮肤科活性成分的核心，但对于给定序列是否能够到达其在皮肤中的作用位点的预测，仍未得到解决。我们认为，当前主导性的研究框架——仅依据序列预测单一的二元“皮肤渗透性”标签——在问题设定上是不恰当的；而正是这一点，而非建模能力的不足，解释了该领域预测性能长期停滞的原因。该主张的适用范围是有限的：穿越屏障的倾向是分子结构的一个合理且可学习的函数，而文献所提供的、与载体和终点均无关的二元标签则并非如此。我们通过基于第一性原理的分析以及对公共来源数据的研究来支持这一观点。 首先，最常被报告的实验终点——进入扩散池受体室的经皮通量（OECD测试导则428）——混淆了两种相反的结果（真正的深层递送与不期望的全身转运），并且对于化妆品活性成分而言，这一指标常常代表失败信号而非成功信号。受体通量作为皮肤生物利用度的不完美衡量指标，这一点在皮肤药代动力学中早已得到确认；我们的贡献在于表明，这一通过抓取标签继承而来的相同混杂因素，正是限制基于序列的机器学习性能上限的原因。其次，已报道的“渗透性”实际上是“序列 × 递送载体 × 测量隔室”这一三元组合的属性，而其中两个要素通常未被记录。第三，在公共来源数据上，基于理化性质的内在渗透性估计（Potts-Guy）对于抓取得到的渗透标签不携带正向预测信号（分组AUC为0.45，95% CI 0.40–0.51）；仅基于序列的分类器在标签数量累积时于0.70至0.77的中段区间进入平台期，且收益递减（AUC 0.70–0.77）；而同一描述符流程在一个干净的单一终点膜数据集上的得分则显著更高（AUC 0.83，置信区间不重叠）。 我们提出的重构框架将屏障穿越（数据驱动、序列层面）与深度及滞留（物理驱动、递送感知）区分开来，并将内在经皮通量视为一个监管风险维度；最后，我们提出一种带有三元组注释的报告方案以及一个种子基准。
滞留，而非通量：终点混杂限制了肽类皮肤渗透的计算预测，并提出一种考虑递送因素的重构框架 | bioRxiv
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滞留，而非通量：终点混杂限制了肽类皮肤渗透的计算预测，并提出一种考虑递送因素的重构框架
查看 ORCID 个人资料 Nikolaos Komianos ， 查看 ORCID 个人资料 Pranadarth Prakash
doi： https://doi.org/10.64898/2026.06.25.734657
Nikolaos Komianos Enloq, Inc. 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者 Nikolaos Komianos 的 ORCID 记录
通讯作者： nick{at}enloq.co
Pranadarth Prakash Enloq, Inc. 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者 Pranadarth Prakash 的 ORCID 记录
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摘要
生物活性肽如今已成为化妆品和皮肤科活性成分的核心组成部分，然而，预测给定序列是否能够到达其在皮肤中的作用位点仍未得到解决。我们认为，该领域占主导地位的表述方式——即仅根据序列预测单一的二元“皮肤渗透性”标签——本身就是设定不当的问题；也正是这一点，而非建模能力不足，解释了该领域预测性能长期停滞的原因。该主张的范围是有限的：跨越屏障的倾向确实是分子结构的一个合理且可学习的函数，而文献所提供的、与载体和终点无关的二元标签则并非如此。我们通过第一性原理分析以及对公共来源数据的研究支持这一观点。首先，最常报告的实验终点是经皮通量进入扩散池受体室（OECD 测试指南 428），这一终点将两种相反结果混为一谈（真正的深部递送与不希望发生的全身转运）；而对于化妆品活性成分而言，它往往是失败信号而非成功信号。受体室通量并非皮肤生物利用度的理想度量，这一点在皮肤药代动力学中早已得到确认；我们的贡献在于表明，同样的混杂因素通过抓取标签被继承下来，并由此限制了基于序列的机器学习性能。其次，已报道的“渗透性”实际上是序列 × 递送载体 × 测量隔室这一三元组的属性，而其中两项通常未被记录。第三，在公共来源数据上，物理化学内在渗透性估计（Potts-Guy）对于抓取到的渗透标签不携带正向预测信号（分组 AUC 为 0.45，95% CI 为 0.40–0.51）；仅基于序列的分类器在标签不断累积时于 0.70 多的中段水平进入平台期，收益递减（AUC 0.70–0.77）；而在一个干净的单一终点膜数据集上，相同的描述符流程得到显著更高的表现（AUC 0.83，且置信区间不重叠）。我们提出的重构框架将屏障跨越能力（数据驱动、序列层面）与深度和滞留（物理驱动、考虑递送因素）区分开来，并将内在经皮通量视为一个监管风险维度；最后，我们提出一种带有三元组注释的报告方案以及一个初始基准。
利益冲突声明
以下是一种经过润色、适合学术语境的改写，修正了一个小拼写错误（将 “discover” 改为 “discovery”），去掉了与号，并融合了闭环自主系统的技术概念，同时避免带有营销宣传色彩：
N.K. 和 P.P. 是 Enloq, Inc. 的联合创始人并持有该公司股权。Enloq 是一家自驱动实验室，将人工智能驱动的进化搜索与机器人验证相结合，用于闭环肽发现。Enloq 开发用于肽性质预测的内部机器学习模型，包括皮肤渗透性预测，并维护与本文所报告发现相关的专有内部基准和数据集。本文所呈现的分析仅使用公开来源数据和标准描述符，不依赖于 Enloq 的专有模型、特征或校准数据。
版权 本预印本的。 本作品依据 CC-BY 4.0 国际许可协议 提供。
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发表于 2026 年 6 月 29 日。 下载 PDF 电子邮件
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保留量，而非通量：终点混杂限制了对肽皮肤渗透的计算预测，并提出一种考虑递送因素的重新框定
Nikolaos Komianos , Pranadarth Prakash
bioRxiv 2026.06.25.734657; doi: https://doi.org/10.64898/2026.06.25.734657
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保留量，而非通量：终点混杂限制了对肽皮肤渗透的计算预测，并提出一种考虑递送因素的重新框定
Nikolaos Komianos , Pranadarth Prakash
bioRxiv 2026.06.25.734657; doi: https://doi.org/10.64898/2026.06.25.734657
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.25.734657v1?rss=1
🏷️ 皮肤渗透 活性肽 机器学习 终点混杂 经皮递送 皮肤药代动力学