液滴单细胞CRISPR筛选鉴定T细胞介导的靶细胞杀伤调控因子

细胞毒性 CD8 T 细胞通过短暂的细胞—细胞接触杀伤靶细胞，但汇总式遗传筛选难以将单个 T 细胞中的扰动与其所接触靶细胞的命运直接关联起来。我们开发了液滴单细胞 CRISPR 筛选技术，将单个原代人 CD8 T 细胞与癌细胞配对，测量快速靶细胞死亡，并从基于表型界定的液滴中回收 sgRNA。 该平台应用于来自多位供体的原代 T 细胞后，鉴定出 T 细胞受体信号传导、免疫突触形成、颗粒胞吐作用和细胞毒性分化的调控因子，并识别出细胞杀伤的负调控因子，包括已知的抑制性节点，如 PTEN、RASA2 和 FOXO1，以及 AFAP1L2 和 mTORC1 通路的组成成分。跨双特异性衔接体和 TCR 工程化体系的验证表明，所筛选出的候选基因可在不同识别模式和肿瘤模型中调节靶细胞杀伤。 出乎意料的是，扰动 RPTOR 或 RHEB 在降低 mTORC1 输出、提高 AKT 磷酸化并减弱合成代谢程序的同时，增强了细胞毒性执行。短暂的药理学 mTORC1 抑制重现了这种快速杀伤状态，并在过继转移后提高了抗肿瘤活性。这些结果建立了一种可解析细胞相互作用的汇总式遗传学策略，用于绘制细胞毒性的调控图谱，并揭示短暂调控 mTORC1 可使 T 细胞从合成代谢性生长转向快速细胞毒性执行，从而增强抗肿瘤活性。

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液滴单细胞 CRISPR 筛选鉴定 T 细胞介导的靶细胞杀伤调控因子

查看 ORCID 个人资料 Giulia Saronio， 查看 ORCID 个人资料 Gaia Antonini， Ankit Jain， 查看 ORCID 个人资料 Ian Vogel， Rachele Teneggi， 查看 ORCID 个人资料 Julia Neumann， 查看 ORCID 个人资料 Giada Zoppi， Yun Ding， 查看 ORCID 个人资料 Matteo Pecoraro， 查看 ORCID 个人资料 Mathias Langner， Peter Mirtschink， 查看 ORCID 个人资料 Stavros Stavrakis， 查看 ORCID 个人资料 Andrew deMello， 查看 ORCID 个人资料 Roger Geiger

doi： https://doi.org/10.64898/2026.06.23.734054

Giulia Saronio 1 生物医学研究所，瑞士贝林佐纳 6500； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在持有人为作者/资助方，其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。 本文依据 CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可协议 公开提供。

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发布于 2026 年 6 月 29 日。

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bioRxiv 2026.06.23.734054； doi： https://doi.org/10.64898/2026.06.23.734054

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Giulia Saronio， Gaia Antonini， Ankit Jain， Ian Vogel， Rachele Teneggi， Julia Neumann， Giada Zoppi， Yun Ding， Matteo Pecoraro， Mathias Langner， Peter Mirtschink， Stavros Stavrakis， Andrew deMello， Roger Geiger

bioRxiv 2026.06.23.734054； doi： https://doi.org/10.64898/2026.06.23.734054

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.23.734054v1?rss=1

🏷️ 单细胞CRISPR筛选 CD8 T细胞 靶细胞杀伤 mTORC1信号通路 抗肿瘤免疫