Pep2Mol：利用扩散模型靶向蛋白质-蛋白质界面的三维分子生成

蛋白质-蛋白质相互作用（protein-protein interactions, PPIs）是生物过程的核心。设计能够调节失调PPIs的小分子，在靶向“不可成药”蛋白方面展现出巨大前景。然而，现有基于结构的药物设计方法主要聚焦于定义明确的小分子结合口袋，难以推广到大而浅且化学特征复杂的PPI界面。 在此，我们提出Pep2Mol，这是一种基于扩散模型的三维分子生成模型，通过显式引入结合肽或蛋白质作为结构引导，以靶向正位PPI位点，从而突破传统依赖口袋条件的生成范式。为支持模型开发与基准评测，我们构建了一个大规模高质量数据集，包含10,956对经实验解析的蛋白质复合物结构，每一对均将一个正位竞争性配体与一个在受体重叠界面上结合的蛋白质结合体进行配对。Pep2Mol集成了两个SE(3)等变图神经网络，分别编码蛋白质-配体相互作用和蛋白质-肽相互作用，并通过基于注意力的条件融合这些表征，以共同引导扩散轨迹。大量评估结果表明，Pep2Mol能够生成化学上有效且具有当前最先进结合亲和力的配体，为针对具有挑战性的PPI界面设计小分子抑制剂奠定了坚实基础。

1 佛罗里达大学药物化学系、天然产物中心、药物发现与开发中心，美国佛罗里达州盖恩斯维尔； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在持有人为作者/资助方，其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。 本文依据 CC-BY-NC 4.0 国际许可协议 发布。

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🏷️ 蛋白质-蛋白质相互作用 扩散模型 三维分子生成 结构基础药物设计 SE(3)等变图神经网络 小分子抑制剂