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根据功能描述设计酶仍然具有挑战性，因为催化活性受序列—结构—功能关系的支配。本文提出了 EnzymeArt，这是一种以生成式序列模型为核心、由功能条件驱动的酶设计框架。EnzymeArt 将功能条件约束的序列生成与结构引导优化、注释校验以及底物感知的计算优选相结合，以筛选用于合成和生化测试的候选分子。在针对醇脱氢酶（ADH）、苹果酸脱氢酶（MDH）和三酰甘油脂肪酶的设计研究中，60个合成设计中有57个在粗裂解液中表现出高于匹配背景对照的活性。进一步纯化的代表性样品还表现出可定量的稳态催化活性。表现最佳的设计ADH达到 kcat = 223.7/s，并且在相同条件下优于野生型参考酶；一个MDH设计尽管与其最接近的 BLASTP 命中序列仅有33%的序列同一性，仍达到了 kcat = 267.57/s；而一个设计的脂肪酶能够水解短链和长链甘油三酯，其表观活性略高于商业脂肪酶参考。综上，这些结果确立了一条将功能描述转化为经实验验证并具有可定量稳态动力学活性的酶设计的路径。
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仅根据功能描述来设计酶仍然颇具挑战性，因为催化活性受序列—结构—功能关系的支配。在此，我们提出 EnzymeArt，这是一种以生成式序列模型为核心、以功能为条件的酶设计框架。EnzymeArt 将功能条件下的序列生成与结构引导优化、注释核查以及底物感知的计算优先级排序相结合，以筛选用于合成和生化测试的候选分子。在针对醇脱氢酶（ADH）、苹果酸脱氢酶（MDH）和三酰甘油脂肪酶的设计研究中，60 个已合成设计中有 57 个在粗裂解液中的活性高于匹配的背景对照。进一步纯化的代表性分子还表现出可定量的稳态催化活性。所设计的最佳 ADH 达到 kcat = 223.7/s，并在相同条件下超过了野生型参考酶；一个 MDH 达到 kcat = 267.57/s，尽管其与最接近的 BLASTP 命中序列仅有 33% 的序列一致性；一个所设计的脂肪酶可水解短链和长链甘油三酯，其表观活性略高于一种商业脂肪酶参考。综上，这些结果确立了一条将功能描述转化为经实验验证、具有定量稳态动力学活性的酶设计的路径。
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发布于 2026 年 6 月 29 日。
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活性酶的功能引导设计
Mingyang
Hu
,
Lunjie
Wu
,
Yi
Yang
,
Feiran
Li
,
Linchao
Zhu
bioRxiv
2026.06.27.735025;
doi:
https://doi.org/10.64898/2026.06.27.735025
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Mingyang
Hu
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Zhu
bioRxiv
2026.06.27.735025;
doi:
https://doi.org/10.64898/2026.06.27.735025
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.27.735025v1?rss=1
🏷️ 酶设计 生成式模型 结构引导优化 功能条件生成 酶催化活性