外泌体谱分析揭示冬眠相关神经保护机制|||北京沫之东生物技术有限公司

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青光眼是一组眼部疾病，在美国影响着400万人，并且由于对视神经（optic nerve, ON）的损伤而成为导致视力丧失的主要原因之一。视神经由视网膜神经节细胞（retinal ganglion cells, RGCs）的轴突构成，这些轴突负责将视觉信息传递至大脑。视神经损伤通常会触发RGC死亡，并继而导致视觉功能丧失。尽管青光眼在全球范围内的患病率不断上升，但针对该病的有效治疗手段仍然难以获得。值得注意的是，十三纹地松鼠（thirteen-lined ground squirrel, TLGS）在冬眠期间表现出内在的神经保护作用；然而，利用药理学方法重现这种保护状态已被证明极具挑战性。为阐明这种抗损伤能力背后的代谢机制，我们对TLGS在视神经挤压损伤后6小时、3天和7天的视网膜进行了非靶向代谢组学分析。通过比较清醒状态与冬眠状态动物的视网膜，我们鉴定了具有时间依赖性和状态依赖性的代谢特征。与清醒动物相比，冬眠动物表现出截然不同的代谢组学谱。通路分析显示，氨基酸、脂质和嘌呤代谢受到协同调控，这种调控很可能有助于冬眠诱导的损伤耐受性。此外，我们的研究结果表明，冬眠状态下的TLGS视网膜会增强外泌体生物发生，因此我们进一步利用来源于TLGS的外泌体进行了体外验证，结果显示其具有显著的神经保护和抗炎作用。对外泌体负载物进行的蛋白质组学和转录组学表征鉴定出保守的miRNA、mRNA和蛋白质，这些分子与氧化还原平衡、细胞骨架稳定以及应激反应调控有关。总体而言，这些数据支持这样一种假设：代谢重编程和外泌体介导的细胞间信号传导构成了冬眠相关神经保护的基础。对这些通路进行调控，可能为减轻神经退行性变并促进视神经损伤后的功能恢复提供新的治疗策略蓝图。

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摘要

青光眼是一组眼部疾病，在美国影响着400万人，并且是导致视力丧失的主要原因之一，其病理基础在于视神经（optic nerve, ON）损伤。视神经由视网膜神经节细胞（retinal ganglion cells, RGCs）的轴突构成，这些轴突负责将视觉信息传递至大脑。视神经损伤常常诱发RGC死亡，继而导致视觉功能丧失。尽管青光眼在全球范围内的患病率不断上升，但其有效治疗手段仍然难以获得。值得注意的是，十三线地松鼠（thirteen-lined ground squirrel, TLGS）在冬眠期间表现出内在神经保护作用；然而，采用药理学方法复制这种保护状态已被证明具有挑战性。为阐明这种抗损伤能力背后的代谢机制，我们对TLGS在视神经挤压损伤后6小时、3天和7天的视网膜进行了非靶向代谢组学分析。通过比较清醒状态和冬眠状态动物的视网膜，鉴定时间依赖性和状态依赖性的代谢特征。结果显示，与清醒动物相比，冬眠动物呈现出截然不同的代谢组学谱。通路分析表明，氨基酸、脂质和嘌呤代谢受到协调性调控，这很可能有助于冬眠诱导的抗损伤能力。此外，我们的研究结果提示，冬眠状态下的TLGS视网膜会增强外泌体生物发生，因此我们进一步利用来源于TLGS的外泌体进行了体外验证，结果表明其具有显著的神经保护和抗炎作用。对外泌体载荷进行蛋白质组学和转录组学表征后，鉴定出保守的miRNA、mRNA和蛋白质，这些分子与氧化还原平衡、细胞骨架稳定以及应激反应调控有关。总体而言，这些数据支持如下假设：代谢重编程和外泌体介导的细胞间信号传导构成了冬眠相关神经保护的基础。调控这些通路可能为减轻神经变性并促进视神经损伤后的恢复提供新的治疗策略蓝图。

利益冲突声明

已声明的资助信息

跨NIH代谢组学联盟2021年申请征集（CFA）（K.J.M., F.M.N.-N）

美国国家环境健康科学研究所（NIEHS）院内研究 ES103363-01（A.J.）

国防部卫生事务助理部长办公室及国防卫生局J9研究与开发司 CDMRPL-18-0-VR180205（K.J.M.）

塞内卡基金会，穆尔西亚地区科学与技术局 22395/SF/23（F.M.N.-N）

“共同创新”NEI院内资助（K.J.M.）

美国国立卫生研究院院内研究项目（F.M.N.-N, R.M., K.O., A.J., K.J.M.）

版权

持有人为作者/资助方，其已授予bioRxiv永久展示该预印本的许可。本文属于美国政府作品。根据《美国法典》第17编第105条，其不受版权保护，并同时依据CC0许可开放使用。

发表于2026年6月29日。下载 PDF

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