肠道来源的丝氨酸蛋白酶减少睡眠但延长寿命|||北京沫之东生物技术有限公司

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睡眠在历史上一直是通过以大脑为中心的视角来审视的，而人们对外周组织贡献的了解甚少。通过对果蝇脂肪体、肠道和体壁肌肉中分泌肽进行有针对性的筛选，我们鉴定出CG11037——一种由中肠肠上皮细胞分泌的类胰蛋白酶丝氨酸内肽酶——是此前未被认识的睡眠调控因子。CG11037的缺失会减少每日睡眠，也会降低损伤/感染后的睡眠，尽管恢复过程有所增强，这提示患病期间对睡眠的需求降低。对CG11037表达降低果蝇进行的蛋白质组学分析显示，其氧化应激反应通路发生改变，其中包括与细胞色素P450相关的蛋白。事实上，肠道特异性敲低Cyp6a2或Cyp28d1可重现CG11037缺失导致的睡眠缺陷，而CG11037或P450的缺失会选择性地提高肠道中的活性氧（ROS）水平，而不影响大脑中的ROS。抗氧化剂处理能够挽救睡眠，这表明外周ROS的积累驱动了这一行为表型。值得注意的是，尽管存在生理功能障碍和睡眠减少，敲低CG11037或细胞色素P450却能以依赖ROS的方式延长寿命，这提示这些敲低个体的应激适应使其能够存活更久。综上，这些发现揭示了一种机制，可解释睡眠减少与寿命延长之间出人意料的关联。

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摘要

长期以来，睡眠一直是从以大脑为中心的视角来理解的，而对于外周组织的贡献则知之甚少。通过对果蝇脂肪体、肠道和体壁肌肉分泌肽进行靶向筛选，我们鉴定出 CG11037——一种由中肠肠上皮细胞分泌的类胰蛋白酶丝氨酸内肽酶——是此前未被认识的睡眠调节因子。CG11037 的缺失会减少每日睡眠以及损伤/感染后的睡眠，尽管恢复过程增强，这提示患病状态下对睡眠的需求降低。对 CG11037 下调果蝇进行的蛋白质组学分析显示，氧化应激反应通路发生改变，其中包括与细胞色素 P450 相关的蛋白。的确，肠道特异性敲低 Cyp6a2 或 Cyp28d1 可重现 CG11037 的睡眠缺陷表型，而 CG11037 或 P450 的缺失会选择性地升高肠道中的活性氧（ROS）水平，而不影响脑中的 ROS。抗氧化处理能够挽救睡眠，这表明外周 ROS 的积累驱动了该行为表型。值得注意的是，尽管存在生理功能障碍和睡眠减少，敲低 CG11037 或细胞色素 P450 仍以 ROS 依赖的方式延长寿命，这提示这些敲低个体的应激适应使其能够活得更久。综上，这些发现揭示了一种机制，用以解释睡眠减少与寿命延长之间出人意料的关联。

利益冲突声明已声明资助信息霍华德·休斯医学研究所， https://ror.org/006w34k90 达蒙·鲁尼恩癌症研究基金会， https://ror.org/01gd7b947 费城儿童医院研究所蛋白质组学核心设施

发表于 2026 年 6 月 29 日。下载 PDF

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