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背景 动脉粥样硬化是一种慢性炎症性血管疾病，即使在接受标准降脂治疗后，仍存在持续的残余炎症。越来越多从基础研究到临床研究的证据表明，糖尿病和肥胖会加速动脉粥样硬化的发生发展。替尔泊肽（tirzepatide，TZP）是一种双重胰高血糖素样肽-1受体/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体（GLP-1R/GIPR）激动剂，已获批用于治疗糖尿病和肥胖，并在大型心血管结局试验中显示出确切的心脏代谢获益。然而，TZP是否可通过直接作用于血管，在独立于其抗糖尿病和抗肥胖效应之外减轻动脉粥样硬化，目前仍在很大程度上尚不明确。 方法 我们在糖尿病、肥胖以及非糖尿病/非肥胖条件下建立了动脉粥样硬化小鼠模型。采用协方差分析（ANCOVA）和配对喂养实验，在实验上将体重依赖性的代谢改善与内在血管保护作用解耦。并在人脐静脉内皮细胞（HUVECs）和人主动脉内皮细胞（HAECs）中开展分子与细胞生物学实验，以解析其潜在信号机制。 结果 TZP在所有实验性小鼠模型中均显著降低了主动脉斑块负荷和炎症，抑制坏死核心扩大，并改善斑块稳定性。ANCOVA和配对喂养实验均证实，这些抗动脉粥样硬化作用独立于食物摄入和体重下降。此外，在肿瘤坏死因子（TNF）处理的C57BL/6J小鼠中，TZP减轻了全身性和血管炎症，且这种保护作用并不伴随体重或血糖水平的变化。从机制上看，TZP可直接靶向内皮细胞并激活环磷酸腺苷（cAMP）/蛋白激酶A（PKA）/内皮型一氧化氮合酶（eNOS）通路，增加eNOS磷酸化和一氧化氮生物利用度，从而下调促炎性黏附分子血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）和细胞间黏附分子-1（ICAM-1）的表达。 结论 TZP通过独立于体重减轻的抗炎机制阻止动脉粥样硬化进展。这些发现提示，TZP有望成为减轻动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者残余血管炎症的潜在治疗药物，而不受血糖状态或肥胖与否的影响。
背景 动脉粥样硬化是一种慢性炎症性血管疾病，即使在接受标准降脂治疗后，仍存在持续的残余炎症。越来越多从基础研究到临床实践的证据表明，糖尿病和肥胖会加速动脉粥样硬化的发展。替尔泊肽（tirzepatide，TZP）是一种同时激动胰高糖素样肽-1受体/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体（GLP-1R/GIPR）的双重受体激动剂，已获批用于治疗糖尿病和肥胖，并在大型心血管结局试验中显示出确切的心脏代谢获益。然而，TZP是否通过直接作用于血管、独立于其抗糖尿病和抗肥胖效应而减轻动脉粥样硬化，目前在很大程度上仍不明确。
方法 我们在糖尿病、肥胖以及非糖尿病/非肥胖条件下建立了动脉粥样硬化小鼠模型。采用协方差分析（ANCOVA）和配对喂养实验，在实验上将体重依赖性的代谢改善与内在血管保护作用相分离。在人脐静脉内皮细胞（HUVECs）和人主动脉内皮细胞（HAECs）中进行分子与细胞生物学实验，以解析其潜在信号机制。
结果 TZP在所有实验性小鼠模型中均显著降低了主动脉斑块负荷和炎症，抑制了坏死核心扩大，并改善了斑块稳定性。协方差分析和配对喂养实验均证实，这些抗动脉粥样硬化作用独立于食物摄入和体重下降。此外，TZP减轻了肿瘤坏死因子（TNF）处理的C57BL/6J小鼠的全身性和血管炎症，且这种保护作用的发生并不伴随体重或血糖水平的变化。从机制上看，TZP可直接靶向内皮细胞并激活环磷酸腺苷（cAMP）/蛋白激酶A（PKA）/内皮型一氧化氮合酶（eNOS）通路，增加eNOS磷酸化和一氧化氮生物利用度，从而下调促炎性黏附分子血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）和细胞间黏附分子-1（ICAM-1）的表达。
结论 TZP通过独立于体重减轻的抗炎机制阻止动脉粥样硬化进展。这些发现表明，无论血糖状态或肥胖与否，TZP都有望成为减轻动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者残余血管炎症的潜在治疗药物。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.22.733886v1?rss=1
🏷️ 替尔泊肽 动脉粥样硬化 血管炎症 内皮细胞 cAMP/PKA/eNOS通路