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环磷酸腺苷（cAMP）依赖性蛋白激酶A（PKA）是细胞信号传导的核心调控因子，参与能量代谢、突触可塑性和应激反应。PKA信号传导失调与包括神经变性和癌症在内的多种疾病有关。PKA的催化活性受两类非冗余调节亚基调控，即I型（RI/RIβ）和II型（RII/RIIβ），其功能分化尚未得到充分阐明。我们构建了RI/RIβ和RII/RIIβ亚基的双敲除（KO）细胞系，并在基础状态和葡萄糖扰动条件下进行了基于质谱（MS）的多重蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学分析。我们发现，RI和RII的缺失会驱动细胞蛋白质组和磷酸化蛋白质组发生不同且往往相反的重塑。尽管两种突变体对糖酵解应激源和刺激的代谢灵活性均有所减弱，RI和RII KO细胞分别表现出增强和降低的糖酵解信号传导。 有趣的是，RI KO提高了PKA催化亚基C同工型的丰度和激酶活性，从而导致PKA底物磷酸化增加；而RII KO则降低了催化亚基Cβ同工型的丰度、激酶活性以及其介导的底物磷酸化。值得注意的是，在RI和RII KO之间受影响差异最大的PKA位点之一定位于微管相关蛋白Tau（MAPT），其高磷酸化是阿尔茨海默病的标志性特征。RI的缺失增加了Tau的磷酸化，这不仅由PKA催化活性的增强所致，还与Tau在带负电的柔性连接区与RII亚基具有更高结合亲和力有关。总体而言，本研究表明，PKA的RI和RII亚基在调节PKA活性、代谢灵活性以及对Tau等关键疾病相关底物的磷酸化调控方面发挥着非冗余作用。
PKA调节亚基的选择性敲除揭示了相反的催化与代谢后果，并对阿尔茨海默病具有启示意义 | 的是，在RI与RII KO之间受影响差异最大的PKA位点之一定位于微管相关蛋白Tau（MAPT）上，而Tau的过度磷酸化是阿尔茨海默病的标志性特征。RI的缺失增加了Tau的磷酸化，这不仅由PKA催化活性增强所致，还与Tau在带负电荷的柔性连接区对RII亚基具有更高结合亲和力有关。总体而言，持有人为作者/资助方，其已授予bioRxiv永久展示该预印本的许可。 本文依据CC-BY 4.0国际许可协议提供。
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发表于2026年6月29日。 下载PDF 补充材料 电子邮件
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PKA调节亚基的选择性敲除揭示了相反的催化与代谢后果，并对阿尔茨海默病具有启示意义
Leigh-Ana M Rossitto，Tsanwen Lu，Yuliang Ma，Pallavi Kaila Sharma，Valeria Burghi，Carlos C Gonzalez，Jessica Bruystens，Svetlana Maurya，Jian Wu，Alexis Lona，Irina Kufareva，J. Silvio Gutkind，David J Gonzalez，Xu Chen，Susan S Taylor
bioRxiv 2026.06.26.734839； doi： https://doi.org/10.64898/2026.06.26.734839
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PKA调节亚基的选择性敲除揭示了相反的催化与代谢后果，并对阿尔茨海默病具有启示意义
Leigh-Ana M Rossitto，Tsanwen Lu，Yuliang Ma，Pallavi Kaila Sharma，Valeria Burghi，Carlos C Gonzalez，Jessica Bruystens，Svetlana Maurya，Jian Wu，Alexis Lona，Irina Kufareva，J. Silvio Gutkind，David J Gonzalez，Xu Chen，Susan S Taylor
bioRxiv 2026.06.26.734839； doi： https://doi.org/10.64898/2026.06.26.734839
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.26.734839v1?rss=1
🏷️ PKA调节亚基 蛋白质组学 磷酸化蛋白质组 Tau磷酸化 阿尔茨海默病 代谢灵活性