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5-羟色胺5-HT4受体（5-HT4Rs）通过调节塑造情绪、认知和运动功能的神经环路，已成为神经精神疾病和神经退行性疾病的潜在治疗靶点。5-HT4R配体能够改变多巴胺（DA）和乙酰胆碱（ACh）的传递，但其机制和所涉及的环路尚未被完全阐明。已有研究提示，某些5-HT4R激动剂可能具有包括抑制乙酰胆碱酯酶（AChE）在内的作用，这引发了关于5-HT4R配体是否可能通过这一作用调节ACh和/或DA的推测。本文中，我们采用快速扫描循环伏安法以及基因编码ACh传感器GRABACh3.0，分别在小鼠脑切片离体条件下检测纹状体中DA和ACh的释放动态，考察了部分5-HT4R激动剂RS67333的影响。我们发现，RS67333显著调节了背外侧纹状体和伏隔核核心区中电刺激诱发的DA释放，而这种效应可被烟碱型受体（nAChR）拮抗剂消除。与此同时，RS67333通过延长细胞外ACh的存活时间改变了诱发的ACh信号；相应地，我们发现RS67333可抑制纹状体AChE的酶活性。相比之下，另一种5-HT4R配体BIMU8不抑制纹状体AChE，因此对诱发的纹状体ACh或DA释放均无影响。这些发现表明，RS67333通过抑制AChE而非通过5-HT4R，调节纹状体ACh传递，并由此影响nAChR对DA释放的下游调控。这些结果强调，在将功能归因于5-HT4R时应保持谨慎，但同时也凸显出某些所谓5-HT4R配体作为AChE抑制剂的另一种药理学特征，可能对治疗ACh/DA相关障碍具有潜在应用价值。
5-羟色胺5-HT4受体（5-HT4Rs）通过调节塑造情绪、认知和运动功能的神经环路，已成为神经精神障碍和神经退行性疾病的潜在治疗靶点。5-HT4Rs的配体能够改变多巴胺（DA）和乙酰胆碱（ACh）的传递，但其相关机制和神经环路尚未被充分阐明。已有研究提示，某些5-HT4R激动剂可能具有包括抑制乙酰胆碱酯酶（AChE）在内的作用，这引发了关于5-HT4R配体是否可能通过这一作用调节ACh和/或DA的推测。在本研究中，我们考察了部分5-HT4R激动剂RS67333对纹状体中DA和ACh释放动力学的影响；相关信号分别通过快速扫描循环伏安法和基因编码ACh传感器GRABACh3.0，在小鼠脑切片离体条件下进行检测。我们发现，RS67333可显著调节背外侧纹状体和伏隔核核心区中电刺激诱发的DA释放，且这种效应可被烟碱型受体（nAChR）拮抗剂消除。与此同时，RS67333通过延长细胞外ACh的存留时间而改变了诱发的ACh信号；与此一致，我们还发现RS67333能够抑制纹状体AChE的酶活性。相比之下，另一种5-HT4R配体BIMU8不抑制纹状体AChE，因此对纹状体中诱发的ACh或DA释放均无影响。这些发现表明，RS67333对纹状体ACh传递的调节会进一步通过nAChRs塑造对DA释放的下游调控；这一作用并非通过5-HT4Rs介导，而是通过抑制AChE实现的。这些结果强调，在将相关功能归因于5-HT4Rs时应保持谨慎，同时也凸显出某些所谓5-HT4R配体作为AChE抑制剂的另一种药理学特征，其在治疗ACh/DA相关障碍方面可能具有潜在应用价值。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.24.733606v1?rss=1
🏷️ 5-HT4受体配体 乙酰胆碱酯酶抑制 纹状体 多巴胺释放 乙酰胆碱传递 神经药理