瘦素通过5-羟色胺能通路缓解肥胖低通气综合征

研究依据。肥胖低通气综合征（OHS）目前尚无有效的药物治疗。鼻内给予瘦素可增强饮食诱导性肥胖（DIO）小鼠的高碳酸血症通气反应（HCVR），减轻上气道阻塞，并增加睡眠期间的通气。瘦素的呼吸效应可被5-羟色胺能拮抗剂减弱。研究目的。确定支配舌下神经运动神经元（XII MN）的5-羟色胺能神经支配是否介导瘦素对OHS的作用。研究方法。我们在表达FlpO重组酶于5-羟色胺能神经元中的DIO Sert-flp小鼠中，考察了在存在或缺失支配XII MN的5-羟色胺能神经元条件下，鼻内给予瘦素对HCVR、睡眠结构、觉醒潜伏期、流量受限（阻塞性）与非流量受限呼吸、颏舌肌（GG）活动，以及睡眠/觉醒各状态下代谢率的影响。这些小鼠的XII MN被转导入携带FlpO依赖性caspase或对照黄色荧光蛋白（YFP）的逆行腺相关病毒。测量结果和主要结果。对照YFP病毒密集定位于延髓中缝核（MR）的5-羟色胺能神经元，而不定位于背缝核（DR）；这些神经元可被caspase消融。瘦素增强了HCVR，并在雄性而非雌性小鼠中延长了觉醒潜伏期，而这些效应均被caspase消除。瘦素和caspase均不影响睡眠结构或代谢率。瘦素增加了觉醒状态和NREM睡眠期间的GG活动，减轻了咽部阻塞，并增加了NREM和REM睡眠期间的分钟通气量。瘦素的所有效应均被FlpO依赖性caspase所消除。结论：瘦素通过刺激投射至XII MN并在睡眠期间激活咽部肌肉的MR 5-羟色胺能神经元，从而治疗OHS。

研究依据。对于肥胖低通气综合征（OHS），目前尚无有效的药物治疗。鼻内给予瘦素可增强饮食诱导性肥胖（DIO）小鼠的高碳酸血症通气反应（HCVR），减轻上气道阻塞，并增加睡眠期间的通气。瘦素对呼吸的作用可被5-羟色胺能拮抗剂减弱。

研究目的。确定支配舌下神经运动神经元（XII MN）的5-羟色胺能神经支配是否介导瘦素对OHS的作用。

方法。我们在DIO Sert-flp小鼠中研究了鼻内瘦素对HCVR、睡眠结构、觉醒潜伏期、流量受限（阻塞性）与非流量受限呼吸、颏舌肌（GG）活动以及跨睡眠/觉醒状态代谢率的影响，并比较了在存在与缺失支配XII MN的5-羟色胺能神经元条件下的差异。该小鼠在5-羟色胺能神经元中表达FlpO重组酶。研究中向XII MN内转导了携带FlpO依赖性caspase或对照黄色荧光蛋白（YFP）的逆行腺相关病毒。

测量指标和主要结果。对照YFP病毒密集定位于延髓中缝核（MR）的5-羟色胺能神经元，而不定位于背缝核（DR）；这些神经元可被caspase消融。瘦素增强了HCVR，并延长了雄性而非雌性小鼠的觉醒潜伏期；这些效应均被caspase消除。瘦素和caspase均不影响睡眠结构或代谢率。瘦素增加了清醒期和NREM睡眠期的GG活动，减轻了咽部阻塞，并提高了NREM和REM睡眠期的每分钟通气量。瘦素的所有作用均被FlpO依赖性caspase消除。

结论。瘦素通过刺激投射至XII MN并在睡眠期间激活咽部肌肉的MR 5-羟色胺能神经元，从而治疗OHS。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.23.734005v1?rss=1

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