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肾脏多囊蛋白（PKD1、PKD2）的人类变异是大多数常染色体显性多囊肾病（ADPKD）的致病原因。ADPKD 是一种常见遗传性疾病，目前尚无治愈性药物治疗。肾脏多囊蛋白在初级纤毛中形成离子通道，但我们对疾病相关变异所致其分子失调机制的理解仍然有限。 利用冷冻电子显微镜（cryo-EM）、初级纤毛电生理学和超分辨率分析，我们研究了位于通道电压传感结构域内的疾病相关 PKD2 错义变异（D511V）的机制性影响及其致病潜力。我们的研究结果阐明了该突变如何中和关键的跨膜电荷相互作用，从而削弱 PKD2 蛋白稳定性，导致纤毛通道转运及其在膜中的功能完全丧失。 为评估该变异在体内的致病效应，我们构建了携带相应 PKD2 突变并结合条件性 floxed 等位基因的新型小鼠品系。这些小鼠表现出肾小管初级纤毛退化，并迅速发生肾囊肿。我们的结果明确建立了体外分子功能障碍与体内表型后果之间的直接关联，同时为评估 ADPKD 治疗干预提供了有价值的工具。
paul.decaen{at}northwestern.edu
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人类肾脏多囊蛋白（PKD1、PKD2）的变异是大多数常染色体显性多囊肾病（ADPKD）的致病原因；ADPKD 是一种常见遗传性疾病，目前尚无根治性药物治疗。肾脏多囊蛋白在初级纤毛中形成离子通道，但我们对疾病相关变异所导致的分子失调机制的理解仍然有限。通过采用冷冻电子显微镜（cryo-EM）、初级纤毛电生理学和超分辨率分析，我们研究了位于通道电压传感结构域内的疾病相关 PKD2 错义变异（D511V）的机制性影响及其致病潜能。我们的研究结果阐明了该突变如何中和关键的跨膜电荷相互作用，从而削弱 PKD2 蛋白稳定性，导致纤毛通道转运及其在膜中的功能完全丧失。为评估该变异在体内的致病效应，我们构建了新的小鼠品系，其携带相应的 PKD2 类似突变并结合条件性 floxed 等位基因；这些小鼠表现出肾小管初级纤毛退化并迅速形成肾囊肿。我们的结果明确建立了体外分子功能障碍与体内表型后果之间的直接相关性，同时为评估 ADPKD 治疗干预提供了有价值的工具。
利益冲突声明
已声明资助信息
NIH NIDDK
，R01 DK131118-01
，1U54DK126114
NIH
，S10 OD026698
美国肾脏病学会，
https://ror.org/014pcm848
，Jared J. Grantham 研究奖学金
版权
持有人为作者/资助方，其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。
保留所有权利。未经许可不得转载使用。
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发布于 2026 年 6 月 29 日。
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PKD2 结构去稳定化驱动初级纤毛退化和 ADPKD 致病性。
Patricia
Outeda
，
Qinzhe
Wang
，
Thuy
Vien
，
Orhi
Esarte Palomero
，
Louise
Kimura
，
Perry
Summers
，
Terry
Watnick
，
Feng
Qian
，
Erhu
Cao
，
Paul G
DeCaen
bioRxiv
2026.06.24.734313；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.06.24.734313
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PKD2 结构去稳定化驱动初级纤毛退化和 ADPKD 致病性。
Patricia
Outeda
，
Qinzhe
Wang
，
Thuy
Vien
，
Orhi
Esarte Palomero
，
Louise
Kimura
，
Perry
Summers
，
Terry
Watnick
，
Feng
Qian
，
Erhu
Cao
，
Paul G
DeCaen
bioRxiv
2026.06.24.734313；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.06.24.734313
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.24.734313v1?rss=1
🏷️ ADPKD PKD2突变 初级纤毛 蛋白结构失稳 离子通道功能 肾囊肿