CaMKII生物分子凝聚体破坏会诱发注意缺陷多动障碍样表型

CaMKII是一种多功能激酶，对突触可塑性和记忆形成至关重要。尽管其经典作用涉及酶促磷酸化，近期证据表明，CaMKII还可通过与底物蛋白（包括含GluN2B的NMDA受体）发生液-液相分离（LLPS）而发挥功能。然而，其生理意义仍不明确。在本研究中，我们构建了CaMKII亚型敲入（KI）小鼠，其疏水口袋这一LLPS所必需的关键界面中携带点突变（I205K）。这些小鼠尽管棘突形态正常，却表现出结构性长时程增强（sLTP）完全缺失、显著的活动亢进以及明显的厌恶性记忆形成缺陷。作为获批用于治疗注意缺陷多动障碍（ADHD）的药物，托莫西汀改善了其活动亢进表型。值得注意的是，我们鉴定到一例携带I205N变异的患者，其表现为ADHD和轻度智力障碍，与I205K KI小鼠所观察到的行为特征相呼应。同一疏水口袋内其他与神经发育障碍相关的变异在体外同样破坏了LLPS。分子动力学模拟显示，这些变异通过不同机制破坏结合界面的动态稳定性，从而削弱CaMKII-GluN2B相互作用。上述发现确立了CaMKII介导的相分离对于连接突触分子组装与认知功能具有关键作用，并为与神经发育障碍相关的突触组织紊乱、活动亢进和记忆缺陷提供了统一的分子基础。

CaMKII是一种多功能激酶，对突触可塑性和记忆形成至关重要。尽管其经典作用涉及酶促磷酸化，近期证据表明，CaMKII还可通过与底物蛋白（包括含GluN2B的NMDA受体）发生液-液相分离（LLPS）而发挥功能。然而，其生理学意义仍不清楚。

在本研究中，我们构建了CaMKII亚型敲入（KI）小鼠，其在疏水口袋这一LLPS所必需的关键界面中携带点突变（I205K）。这些小鼠尽管树突棘形态正常，却表现出结构性长时程增强（sLTP）完全丧失、显著的活动过度以及明显的厌恶性记忆形成缺陷。阿托莫西汀作为一种已获批准的注意缺陷多动障碍（ADHD）治疗药物，可改善其活动过度表型。

值得注意的是，我们鉴定到一名携带I205N变异的患者，其表现为ADHD和轻度智力障碍，与I205K KI小鼠中观察到的行为特征相呼应。位于同一疏水口袋内的其他与神经发育障碍相关变异，在体外同样破坏了LLPS。分子动力学模拟显示，这些变异通过不同机制削弱CaMKII-GluN2B相互作用，从而扰乱结合界面的动态稳定性。

这些发现确立了CaMKII介导的相分离在连接突触分子组装与认知功能中的关键作用，并为与神经发育障碍相关的突触组织紊乱、活动过度和记忆缺陷提供了统一的分子基础。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.24.734155v1?rss=1

🏷️ CaMKII 液-液相分离 突触可塑性 注意缺陷多动障碍 神经发育障碍