MM-GBSA结合自由能计算中分解能量项的共线性

分子力学-广义Born表面积方法（MMGBSA）是计算药物设计与筛选研究中用于计算结合自由能的最常用终态方法之一。通常的做法是将自由能分解为范德华项、静电项、极性溶剂化项（GB）和非极性溶剂化项（SA），然后将这些项与实验结果进行相关分析，或分别赋予每一项物理意义。在此，我们证明了这样一种假设——即对分解后的各能量项采用彼此独立的拟合系数——可能是无效的。通过解析推导和大规模分子动力学模拟，我们表明：（i）蛋白质与配体之间的库仑相互作用能与GB溶剂化校正几乎完全共线（R2[≥]0.99），这反映了它们在设计上的作用，即真空静电与溶剂屏蔽的组合；（ii）范德华相互作用与SA项同样表现出强相关性，因为二者主要都依赖于埋藏表面积。我们还发现，互作熵和C2熵校正也强烈依赖于潜在的静电涨落，从而进一步强化了冗余性。这些发现不仅在瞬时轨迹涨落层面成立，而且在对139个不同蛋白质-蛋白质复合物取平均后依然成立，并且在单轨迹和三轨迹MMGBSA方案中均持续存在。我们的结果提醒人们，在回归模型中不应将分解后的MMGBSA各项作为彼此独立的预测变量；相反，更合理的做法是将相关项合并为有效的极性、非极性和熵贡献。我们的研究系统性地诊断了MMGBSA中的共线性问题，并指出了通向更具可解释性且统计上更稳健的预测建模路径。

分子力学-广义Born表面积方法（MMGBSA）是计算药物设计与筛选研究中用于结合自由能计算的最常用末态方法之一。通常的做法是将自由能分解为范德华项、静电项、极性溶剂化项（GB）和非极性溶剂化项（SA），然后将这些项与实验结果进行相关分析，或赋予每一项以物理意义。本文表明，这种为分解能量项分别设定独立拟合系数的假设可能是无效的。通过解析推导和大规模分子动力学模拟，我们表明：（i）蛋白质与配体之间的库仑相互作用能与GB溶剂化校正几乎完全共线（R2[≥]0.99），这反映了它们在设计上的作用，即真空静电作用加上溶剂屏蔽；（ii）范德华相互作用与SA项同样表现出强相关性，因为两者主要都依赖于埋藏表面积。我们还发现，互作熵和C2熵校正也强烈依赖于潜在的静电涨落，从而进一步强化了冗余性。这些发现不仅在瞬时轨迹涨落层面成立，而且在对139种多样化蛋白质-蛋白质复合物进行平均后仍然成立，并且在单轨迹和三轨迹MMGBSA方案中均持续存在。我们的结果提示，在回归模型中不应将分解后的MMGBSA项作为独立预测变量使用，而应将相关项组合为有效的极性、非极性和熵贡献。我们的研究为MMGBSA中的共线性提供了系统性诊断，并指出了通向更具可解释性和统计上更稳健的预测建模的路径。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.24.734195v1?rss=1

🏷️ MM-GBSA 结合自由能 共线性分析 分子动力学模拟 蛋白质-配体相互作用 统计建模