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背景 脑啡肽酶（neprilysin，NEP）是一种锌依赖性金属蛋白酶，在心力衰竭治疗中被作为靶点，以防止其降解循环中的具有心脏保护作用的血管活性肽。NEP 还可裂解肌浆调蛋白（sarcolipin，SLN），后者是骨骼肌和心房肌特异性的微肽，可调控肌浆网 Ca2+-ATP 酶（SERCA）。目前尚未确立 NEP 在心室肌中的直接病理生理作用。 方法 采用蛋白质组学和免疫印迹分析人类心肌标本，以定量比较心力衰竭心脏与非衰竭心脏中 NEP 的丰度。通过异源蛋白表达和生化结合实验评估 NEP 介导的磷脂调蛋白（phospholamban，PLB）裂解及其对 PLB-SERCA 相互作用的影响。在新生大鼠心室肌细胞以及人诱导多能干细胞来源心肌细胞（hiPSC-CM）心力衰竭模型中，评估 NEP 表达或抑制的功能后果。 结果 我们观察到，与非衰竭对照相比，心力衰竭人类心肌中的 NEP 丰度增加。我们证实 NEP 可裂解磷脂调蛋白（PLB），从而破坏 PLB 与 SERCA 的相互作用。PLB 的突变（V49A）可阻止 NEP 裂解并保持 PLB-SERCA 结合，表明 V49 对 NEP 的底物识别至关重要。在新生大鼠心室肌细胞中，NEP 表达与更快的 Ca2+ 瞬变衰减动力学和更高的肌浆网 Ca2+ 负荷相关，这与 SERCA 抑制减弱相一致。在 hiPSC-CM 心力衰竭模型中，抑制 NEP 可减轻与心肌肥厚及 Ca2+ 处理通路相关的转录变化。 结论 这些发现表明，心肌细胞肌浆网中 NEP 表达增加是心力衰竭此前未被认识到的一种适应不良后果，并促成心功能障碍。在这一新的病理生理机制中，NEP 增加导致 PLB 裂解以及对 SERCA 调控的丧失。尽管这可能缓解对 SERCA 的抑制并增强细胞 Ca2+ 处理能力，但 PLB 的长期缺失会破坏心脏对肾上腺素能应激、心率变化或其他生理挑战的动态应答。上述数据为临床实践中药理性抑制 NEP 的心脏保护作用提供了新的见解，揭示了脑啡肽酶抑制在心肌细胞中的一种新型作用机制，并可能为未来心力衰竭患者的治疗策略提供参考。
背景 脑啡肽酶（neprilysin，NEP）是一种锌依赖性金属蛋白酶，在心力衰竭治疗中被作为靶点，以防止其降解循环中的心脏保护性血管活性肽。NEP还可裂解肌浆调节素（sarcolipin，SLN），后者是骨骼肌和心房肌特异性的微肽，用于调控肌浆网Ca2+-ATP酶（SERCA）。目前尚未确定NEP在心室肌中的直接病理生理作用。
方法 采用蛋白质组学和免疫印迹分析人心肌标本，以定量比较心力衰竭与非心力衰竭心脏中NEP的丰度。通过异源蛋白表达和生化结合实验评估NEP介导的磷脂调节蛋白（phospholamban，PLB）裂解及其对PLB-SERCA相互作用的影响。在新生大鼠心室肌细胞以及人诱导多能干细胞来源心肌细胞（hiPSC-CM）心力衰竭模型中，评估NEP表达或抑制的功能学后果。
结果 我们观察到，与非心力衰竭对照相比，心力衰竭人心肌中NEP丰度升高。我们证实NEP可裂解磷脂调节蛋白（PLB），从而破坏PLB-SERCA相互作用。PLB突变体（V49A）可阻止NEP裂解并保留PLB-SERCA结合，表明V49对于NEP底物识别至关重要。在新生大鼠心室肌细胞中，NEP表达与Ca2+瞬变衰减动力学加快及肌浆网Ca2+负荷增加相关，这与SERCA抑制减弱相一致。在hiPSC-CM心力衰竭模型中，NEP抑制可减轻肥大相关通路和Ca2+处理通路的转录变化。
结论 这些发现表明，心力衰竭中心肌细胞肌浆网内NEP表达增加，是此前未被认识到的适应不良性后果，并可促成心脏功能障碍。在这一新的病理生理机制中，NEP增加导致PLB裂解及SERCA调控丧失。尽管这可能缓解对SERCA的抑制并增强细胞Ca2+处理能力，但PLB的长期缺失会破坏心脏对肾上腺素能应激、心率变化或其他生理挑战的动态反应。上述数据为临床实践中药理学NEP抑制的心脏保护作用提供了新的见解，揭示了脑啡肽酶抑制在心肌细胞中的一种新作用机制，并可能为未来心力衰竭患者的治疗策略提供参考。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.23.732949v1?rss=1
🏷️ 心力衰竭 脑啡肽酶 磷脂调蛋白 SERCA调控 钙处理异常