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Rett 综合征是一种严重的神经发育障碍，主要由 MECP2 基因突变引起。一类相当比例的重症病例由无义突变驱动，这类突变会产生提前终止密码子，导致功能性 MeCP2 蛋白缺失。在此，我们描述了一种新型治疗策略，即利用内源性作用于 RNA 的腺苷脱氨酶（ADAR）在 RNA 水平纠正 R168X 突变。 通过使用基于大规模经验数据训练的生成式人工智能，我们设计了引导 RNA（gRNA），以招募内源性 ADAR 将突变终止密码子（UGA）转变为色氨酸密码子（UGG），从而恢复全长 MeCP2。一旦将这些 gRNA 整合入基于内源性小核 RNA 调控元件优化的表达系统并封装入腺相关病毒中，它们即可在整个转录组范围内仅产生极少脱靶活性的情况下，于目标位点实现精确 RNA 编辑，同时在患者来源的诱导多能干细胞神经元中恢复全长 MeCP2 蛋白表达。 通过静脉递送至 R168X 小鼠模型后，这些 gRNA 实现了约 70% 的靶向 RNA 编辑，并在整个脑内显著恢复了 MeCP2 表达，从而明显改善了 Rett 样表型并显著延长了寿命。这些发现表明，AI 引导的 ADAR 介导 RNA 编辑是一种用于纠正无义突变的精确而高效的技术，对 Rett 综合征及其他遗传性疾病具有治疗潜力。
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摘要 Rett 综合征是一种严重的神经发育障碍，主要由 MECP2 基因突变引起。其中相当一部分重症病例由无义突变驱动，这类突变会产生提前终止密码子，从而导致功能性 MeCP2 蛋白缺失。在此，我们描述了一种新型治疗策略，利用作用于 RNA 的内源性腺苷脱氨酶（ADAR）在 RNA 水平纠正 R168X 突变。借助基于大型经验数据集训练的生成式人工智能，我们设计了可招募内源性 ADAR 的引导 RNA（gRNA），将突变终止密码子（UGA）转变为色氨酸密码子（UGG），以恢复全长 MeCP2。将这些 gRNA 整合入基于内源性小核 RNA 调控元件的优化表达系统并封装入腺相关病毒后，它们能够在目标位点实现精确 RNA 编辑，同时在整个转录组范围内仅表现出极低的脱靶活性，并在患者来源的诱导多能干细胞神经元中恢复全长 MeCP2 蛋白表达。将其经静脉递送至 R168X 小鼠模型后，gRNA 实现了约 70% 的靶向 RNA 编辑，并在整个脑内显著恢复 MeCP2，从而明显改善 Rett 样表型并显著延长寿命。这些发现表明，AI 引导的 ADAR 介导 RNA 编辑是一种用于纠正无义突变的精确且高效的技术，具有治疗 Rett 综合征及其他遗传疾病的潜力。
利益冲突声明 所有作者均为 Shape Therapeutics, Inc. 的现任或前任员工，且均为基于持有人为作者/资助方，其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。 本文依据 CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可协议 提供。
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发布于 2026 年 6 月 28 日。 下载 PDF
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bioRxiv 2026.06.23.734060； doi： https://doi.org/10.64898/2026.06.23.734060
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bioRxiv 2026.06.23.734060； doi： https://doi.org/10.64898/2026.06.23.734060
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.23.734060v1?rss=1
🏷️ 雷特综合征 ADAR RNA编辑 MECP2无义突变 人工智能引导RNA设计 腺相关病毒治疗