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背景：序列到功能（sequence-to-function, S2F）深度学习模型正越来越多地用于优先排序非编码调控变异，但其在祖源多样化人群中的表现仍不清楚。由于训练数据和参考资源都严重偏向欧洲人群，因此需要多祖源基准评估，以确定在等位基因频率和连锁不平衡（LD）模式不同的人群中，S2F 评分是否能够一致地捕捉调控效应。 方法：我们利用 MAGENTA 队列的全血 eQTL 数据评估了 Borzoi 和 AlphaGenome，纳入非洲裔美国人（AA；N=224）、加勒比裔西班牙人（CH；N=209）和非西班牙裔白人（NHW；N=235）参与者。采用 Spearman 相关、效应方向一致性、模型间收敛性以及距离匹配的 AUROC，并结合针对次要等位基因频率和比较集定义的敏感性分析，将模型预测与抽样的名义 eQTL 以及按祖源分层的 SuSiE 精细定位变异进行基准比较。我们还比较了不同祖源中高后验纳入概率（Posterior Inclusion Probability, PIP）变异之间与 FILER 功能注释的重叠情况。 结果：在不同祖源和转录起始位点（TSS）距离分箱中，两种模型与名义 eQTL 效应量之间均表现出较弱的一致性（{rho}[≤]0.138），且效应方向一致性仅略高于随机水平。对于高置信度精细定位变异，一致性和区分能力有所提高；并且与名义 eQTL 相比，Borzoi 和 AlphaGenome 在精细定位变异上的模型间收敛性更强，这与此类变异富集了调控变异、其效应更容易被基于序列的模型识别的情况一致。在采用 PIP ≥0.9、并以 PIP背景：序列到功能（sequence-to-function，S2F）深度学习模型正日益用于优先排序非编码调控变异，但其在祖源多样化人群中的表现仍不清楚。由于训练数据和参考资源都严重偏向欧洲人群，因此需要开展多祖源基准评估，以确定S2F评分能否在等位基因频率和连锁不平衡（LD）模式不同的人群中一致地捕捉调控效应。方法：我们利用MAGENTA队列的全血eQTL数据评估了Borzoi和AlphaGenome，包括非裔美国人（AA；N=224）、加勒比裔西班牙裔（CH；N=209）和非西班牙裔白人（NHW；N=235）参与者。我们采用Spearman相关、效应方向一致性、模型间收敛性以及距离匹配的AUROC，将模型预测与抽样的名义eQTL以及按祖源分层的SuSiE精细定位变异进行基准比较，并对次要等位基因频率和比较集定义进行了敏感性分析。我们还比较了不同祖源中高后验纳入概率（Posterior Inclusion Probability，PIP）变异之间与FILER功能注释的重叠情况。结果：在各祖源和不同TSS距离分箱中，两种模型与名义eQTL效应大小均仅表现出较弱一致性（{rho}[≤]0.138），且效应方向一致性仅略高于随机水平。对于高置信度精细定位变异，一致性和判别能力均有所提高；同时，Borzoi和AlphaGenome在精细定位变异上的模型间收敛性强于其在名义eQTL上的收敛性，这与这样一种情况一致：精细定位变异富集了调控变异，而这类变异的效应更容易被基于序列的模型识别。在采用PIP [≥]0.9、并以PIP
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.22.730889v1?rss=1
🏷️ eQTL 多祖源人群 深度学习模型 调控变异预测 精细定位 非编码变异