配体结合于何处？将苦味受体GPCR与 BitterDB 化学空间共同折叠

苦味是由脊椎动物中的 TAS2R G 蛋白偶联受体介导的一种关键味觉模态，这些受体在多种口腔外组织中也发挥功能。近期的冷冻电镜结构揭示了 TAS2R14 中一个非经典的细胞内口袋，由此提出了两个问题：是否可以通过计算方法预测配体口袋的选择，以及哪些序列特征控制这一选择。在本文中，我们在当前所有可获得的激动剂-TAS2R 冷冻电镜复合物上评估了 Boltz 2 共折叠框架，并表明对于 15 对中的 12 对，它能够正确识别实验观察到的结合口袋，其中包括细胞内结合，而将配体对接到预测的受体模型中则无法重现这一结果。 聚焦于马兜铃酸——其在 TAS2R14 中于细胞内结合，而在 TAS2R43 中于细胞外结合——我们利用一系列计算机模拟形变实验，确定跨膜螺旋 3 和 7 及其内部的特定残基是决定口袋偏好的关键因素。将该分析扩展至来自 BitterDB 的约 1,500 个激动剂-受体关联后，我们发现，尽管大多数受体被预测主要在细胞外口袋结合激动剂，但若干 TAS2R 可能同时具有在细胞外和细胞内结合的配体。最后，通过在约 7,000 个正负实验数据点上对 Boltz 2 亲和力模块进行微调，我们获得了一个 TAS2R 特异性分类器，使验证集上的 AUROC 从 0.54 提升至 0.82，平均精度从 0.24 提升至 0.58。

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🏷️ 苦味受体 GPCR 配体结合口袋 共折叠预测 BitterDB 计算建模