通过浆态转化为无定形药物-聚合物盐改善弱碱性伏多巴替尼的口服溶出动力学

Vodobatinib（VBN）是一种弱碱性（pKa≈2.3）抗癌治疗药物，具有较差的肠道溶解性和较低的口服生物利用度。本研究表明，一种新兴的聚合物非晶化技术——浆料转化——能够制备出具有更高溶出速率的无定形药物-聚合物盐。此前，该技术尚未应用于弱碱性药物，因此针对这类活性成分的设计规则仍属未知。研究分别评估了两种酸性聚合物，即聚（苯乙烯磺酸）（PSSA）和聚（丙烯酸）（PAA），与VBN形成盐的能力。制剂制备采用药物与聚合物在质子性液体与溶剂体积比为1:2（v/v）、固体与溶剂质量比为1:9（w/w）的条件下进行混合。研究建立并优化了有效溶剂与质子性液体组合的设计规则，以在所有组分的溶解与酸碱相互作用之间实现精细平衡，而这两者均是形成无定形盐所必需的条件。研究测试了质量分数为10%、20%和40%的载药量。采用X射线光电子能谱法评估VBN上喹啉氮原子的质子化情况，这是成功形成盐的关键指标。采用粉末X射线衍射确认所得浆料中含有无定形VBN，而1H NMR光谱表明干燥后仍有残留溶剂存在，这仍是一个有待改进的方面。在FeSSIF中的溶出动力学测试中，领先的药物-聚合物盐制剂实现了高达140 ug/mL的VBN溶解浓度，相较于晶型VBN低于4 ug/mL（LLD），提高了35倍以上。这些结果表明，即使对于弱碱性药物，浆料转化也是一种可行的聚合物非晶化技术。

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