人类内源性逆转录病毒整合及链转移抑制的结构表征

人类内源性逆转录病毒（hERV）是祖先逆转录病毒感染的遗留产物，其通过动员和逆转座能力塑造了人类基因组。在这些病毒中，hERV-K（HML-2）仍是最近期具有活性的家族，其失调与多种癌症及神经退行性病理密切相关，然而其整合过程的结构基础仍知之甚少。 在本研究中，我们结合活性测定与高分辨率冷冻电镜技术，解析了 hERV-K 整合机器在三种不同状态下的结构：靶 DNA 不对称结合状态、链转移状态以及药理学抑制状态。我们的结构揭示了一种紧凑的构筑，其特征在于整合酶外部结构域的独特组织方式，这使 hERV-K 有别于其他已知逆转录病毒整合体。 生化验证证实，这种紧凑的四聚体组装体具有催化活性，其依赖特化的极性基序来优化突触复合体稳定性，同时保留了对链转移抑制剂竞争性拮抗作用的敏感性。值得注意的是，除 Raltegravir 的经典限制作用之外，我们发现药物结合还稳定了一种先前未在已表征整合体中观察到的、出乎意料的闭合构象。 综上，这些发现阐明了内源性逆转录病毒整合的分子机制，并为针对 hERV-K 驱动疾病的理性治疗靶向提供了结构框架。

人类内源性逆转录病毒（hERVs）是祖先逆转录病毒感染的遗留产物，凭借其动员和逆转座能力塑造了人类基因组。在这些病毒中，hERV-K（HML-2）仍是最近期仍具活性的家族，其失调与多种癌症和神经退行性病理密切相关，然而其整合的结构基础仍知之甚少。在本研究中，我们将活性测定与高分辨率冷冻电子显微镜相结合，解析了hERV-K整合机器在三种不同状态下的结构：非对称靶DNA结合状态、链转移状态以及药理抑制状态。我们的结构揭示了一种紧凑构架，其特征在于外侧整合酶结构域的独特组织方式，这使hERV-K有别于其他已知的逆转录病毒整合体。生物化学验证证实，这种紧凑的四聚体组装体具有催化活性，其依赖特化的极性基序来优化突触稳定性，同时保持对链转移抑制剂竞争性拮抗作用的敏感性。值得注意的是，除Raltegravir的经典限制作用之外，我们发现药物结合还稳定了一种先前表征的整合体中未曾观察到的、出乎意料的闭合构象。总之，这些发现阐明了内源性逆转录病毒整合的分子机制，并为针对hERV-K驱动疾病的理性治疗靶向提供了结构框架。

作者声明不存在竞争性利益。

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🏷️ 人类内源性逆转录病毒 hERV-K 整合酶 冷冻电镜 链转移抑制剂 结构生物学