通过因果驱动的抗体优化将病毒糖链屏障转化为结合锚点

治疗性抗体面临着快速进化的病原体所带来的挑战，这些病原体利用糖基化来遮蔽表位。SARS-CoV-2 JN.1 即为一例，其通过 N354 连接的聚糖逃逸抗体识别。然而，针对糖基化表位的靶向策略仍属空白，因为稀少且异质的聚糖结构使现有方法难以奏效。在此，我们提出了“基于因果驱动模拟的抗体进化枢纽”（Antibody Evolution Nexus with Causal-Driven Simulation, AENCS），将分子模拟与因果推断相结合。 将 AENCS 应用于恢复 S309 对 JN.1 的效力时，我们鉴定出 ACC01，其中和能力提高了约 24 倍。在对 N354 糖基化位点先验认知有限的情况下，ACC01 稳定了该聚糖的构象，从而促进了其冷冻电镜结构的解析。因果剖析揭示了该聚糖屏蔽如何通过多层次相互作用在功能上被反转为结合锚点。这种机制性转化，结合 N354 糖基化的保守性，使 ACC01 得以对最新变体 NB.1.8.1 保持强效活性。总体而言，AENCS 表明，因果驱动的抗体工程能够揭示隐匿的糖基化表位，并为探索这一尚属空白的前沿领域提供可行范式。

治疗性抗体面临着快速进化的病原体所带来的挑战，这些病原体利用糖基化来遮蔽表位。SARS-CoV-2 JN.1 即是这一现象的典型例证，其通过 N354 连接的聚糖逃逸抗体识别。然而，针对糖基化表位的靶向仍属空白领域，因为稀少且异质性的聚糖结构使现有方法难以奏效。在此，我们提出了因果驱动模拟抗体进化枢纽（Antibody Evolution Nexus with Causal-Driven Simulation, AENCS），将分子模拟与因果推断相结合。

将 AENCS 应用于恢复 S309 对 JN.1 的效力时，我们鉴定出 ACC01，其中和能力提升约 24 倍。在对 N354 糖基化位点先验认知有限的情况下，ACC01 稳定了该聚糖构象，从而促进了其冷冻电镜结构的解析。因果性剖析揭示了该聚糖屏障如何通过多层次相互作用在功能上反转为结合锚点。这种机制性转化与 N354 糖基化的保守性相结合，使 ACC01 能够对最新变体 NB.1.8.1 维持强效活性。总体而言，AENCS 表明，因果驱动的抗体工程能够阐明隐匿的糖基化表位，并为探索这一尚待开拓的前沿领域提供可行范式。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.25.734658v1?rss=1

🏷️ 抗体优化 糖基化表位 SARS-CoV-2 因果推断 分子模拟 中和抗体