通过CRISPR/dCas9位点特异性沉默对致癌转录因子进行靶向表观遗传抑制

尽管基因组工程工具在医学中产生了革命性影响，但CRISPR在细胞内的安全且有效递送仍然是其临床应用中的主要障碍。在此，我们采用基于适用于表观遗传抑制的CRISPR/dCas9系统（dCas9-KRAB）的精准分子医学与递送策略，以高基因组选择性沉默致癌驱动因子。 作为概念验证，我们靶向EWSR1-FLI1易位，该易位编码一种嵌合性且难以成药的致癌转录因子，驱动约85%的尤文肉瘤（Ewing Sarcoma，EWS）病例——这是一种侵袭性恶性肿瘤，主要影响儿童和青少年。我们描述了一种非病毒、可编程的聚合物系统的开发，用于以核糖核蛋白（RNP）载荷形式递送dCas9-KRAB，从而实现对EWSR1-FLI1的选择性抑制。我们证明，负载于经胍基官能化的聚酰胺-胺（PAMAM）聚合物中的RNP可实现高度高效的细胞内递送，从而在已建立的细胞系异种移植瘤模型和EWS患者来源异种移植瘤（PDX）模型中，均实现对EWSR1-FLI1的强效沉默。此外，EWSR1-FLI1的沉默还伴随着显著的抗肿瘤效应。 据我们所知，我们描述了首个用于体内递送dCas9-KRAB/RNP的非病毒平台，该平台可适用于任何癌基因的抑制。我们进一步提出了面向未来治疗应用的dCas9/RNP制剂策略，以治疗由难以成药癌基因驱动、预后不良的癌症。

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