通过可分离的 mTORC1 和 mTORC2 通路实现神经元生长与兴奋性的尺度调控

随着神经元的生长，它们必须调节内在兴奋性，以便根据突触输入维持适当水平的放电活动。通过基因敲除、磷酸化蛋白质组学和电生理学研究，我们表明 PTEN 通过可分离的下游机制调控神经元生长和内在兴奋性。Pten 缺失会诱导细胞肥大、兴奋性突触输入增加、快速后超极化减弱以及簇状放电。删除 mTORC1 支架蛋白 Raptor 可挽救过度生长和突触输入异常，但无法使放电恢复正常；而删除 Akt 或 mTORC2 支架蛋白 Rictor 则可恢复放电，却不能挽救生长异常。这种解耦揭示了一种 AKT-mTORC2 机制，该机制通过调控电压门控钙通道和 BK 钾通道来设定动作电位复极化和簇状放电。在体内，Pten 敲除会导致网络同步性改变、致死性癫痫发作以及物体与位置行为受损；而与 Raptor 的共同删除则表现为非致死性高兴奋性，并伴随改善的物体—位置耦合。这些机制的生物学和病理生理学意义还体现在：PTEN 调控的磷酸化蛋白质组与自闭症谱系障碍（ASD）和癫痫存在重叠。

随着神经元的生长，它们必须调节内在兴奋性，以便根据突触输入维持适当水平的放电。通过基因敲除、磷酸蛋白质组学和电生理学研究，我们表明 PTEN 通过可分离的下游机制调控神经元生长和内在兴奋性。Pten 缺失会诱导细胞肥大、兴奋性突触输入增加、快速后超极化减弱以及簇发放电。删除 mTORC1 支架蛋白 Raptor 可挽救过度生长和突触输入异常，但无法使放电恢复正常；而删除 Akt 或 mTORC2 支架蛋白 Rictor 则可恢复正常放电，但不能挽救生长异常。这种解耦关系揭示了一种 AKT-mTORC2 机制，该机制通过调控电压门控钙通道和 BK 钾通道来设定动作电位复极化和簇发放电。在体内，Pten 敲除会导致网络同步性改变、致死性癫痫发作以及物体与位置行为受损；而与 Raptor 的共同删除则表现出非致死性的高兴奋性，并伴随物体-位置耦合的改善。PTEN 调控的磷酸蛋白质组与自闭症谱系障碍（ASD）和癫痫存在重叠，这进一步证明了这些机制在生物学和病理生理学上的重要意义。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.22.733785v1?rss=1

🏷️ PTEN mTORC1/mTORC2 神经元兴奋性 癫痫 离子通道调控