转录起始位点处的无细胞DNA片段化特征分析提升了癌症检测中癌种特异性区域选择的效果

利用微创液体活检准确区分健康个体与癌症患者，有望改善癌症的诊断与监测。循环游离DNA（cfDNA）是一种很有前景的生物标志物，因为其片段化模式能够反映染色质组织状态，并已被用于解析诸如转录起始位点（TSS）等调控区域。分类方法通常依赖于基于假设的基因组区域选择，这些区域的确定往往依据既有文献或外部组织数据。因此，这类方法假定肿瘤来源的cfDNA构成主要的诊断信号，从而可能忽视cfDNA总体中存在的系统性、全基因组范围的变化。我们提出了一种数据驱动框架，能够直接从cfDNA全基因组测序数据中识别具有判别力的基因组位点。借助嵌套交叉验证框架下在TSS处捕获的片段组学特征，该模型在区分健康样本与结直肠癌及乳腺癌样本时，性能优于ichorCNA和基于假设的基线方法（AUROC 0.95±0.039）。在涵盖七种恶性肿瘤的泛癌场景中，该方法的性能仍得以保持（AUROC 0.946±0.032），并且能够推广到同一队列中此前未见过的癌症类型（AUROC 0.934±0.006）。尽管在一个独立外部队列中的验证显示出性能差距（AUROC 0.694），该数据驱动模型与基线方法相比仍持续表现出竞争力。这些结果表明，稳健的癌症检测有赖于整合分布于全基因组范围内的片段化模式，而非将分析局限于预先定义的区域。

利用微创液体活检准确区分健康个体与癌症患者，有望改善癌症的诊断与监测。循环游离DNA（cfDNA）是一种前景良好的生物标志物，因为其片段化模式能够反映染色质组织状态，并已被用于探测转录起始位点（TSS）等调控区域。分类方法通常依赖于基于假设的基因组区域选择，这些区域依据文献或外部组织数据确定。因此，这些方法假定肿瘤来源的cfDNA构成主要的诊断信号，从而可能忽视cfDNA总体中存在的系统性、全基因组范围的变化。我们提出了一个数据驱动框架，可直接从cfDNA全基因组测序数据中识别具有判别力的基因组位点。基于嵌套交叉验证框架中在TSS处捕获的片段组学特征，该模型在区分健康样本与结直肠癌及乳腺癌样本方面优于ichorCNA和基于假设的基线方法（AUROC 0.95±0.039）。在涵盖七种恶性肿瘤的泛癌场景中，其性能得以保持（AUROC 0.946±0.032），并且在相同队列中对先前未见的癌症类型也表现出良好的泛化能力（AUROC 0.934±0.006）。尽管在独立外部队列中的验证显示出性能差距（AUROC 0.694），该数据驱动模型仍始终与基线方法保持竞争力。这些结果表明，稳健的癌症检测可通过整合分布于全基因组的片段化模式实现，而非将分析局限于预定义区域。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.22.733692v1?rss=1

🏷️ 无细胞DNA 液体活检 片段组学 转录起始位点 癌症检测 全基因组测序