患者来源脑类器官揭示阿尔茨海默病蛋白质组生物标志物及药物靶点

患者iPSC来源的脑类器官是阿尔茨海默病研究中领先的人类模型，但其蛋白质组尚未与人类疾病进行基准比较。临床队列现已通过三种蛋白质组学平台鉴定出数以千计的生物标志物和药物靶点，而患者类器官是否能够捕捉这些候选分子仍属未知。 在本研究中，我们对包含神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞的阿尔茨海默病（AD）患者及对照脑类器官进行了分析，采用推动临床发现的三种平台——质谱、SomaScan和Olink——并同时检测条件培养基和裂解液中的蛋白质组。通过与121项研究以及涵盖超过17,000份血浆、脑脊液（CSF）和大脑皮层样本的临床队列进行基准比较，我们发现患者类器官能够检测到几乎所有被提名的候选分子，并且在重现性最高的候选分子中，约每四个就有一个能够重现其疾病相关变化。这种一致性横跨血浆、CSF和大脑皮层，并延伸至突触、生物线粒体及蛋白稳态相关生物学过程。我们提供了首个患者来源AD模型的多平台参考蛋白质组，确立了其作为研究AD具有转化相关性体系的地位。

患者来源的 iPSC 脑类器官是阿尔茨海默病研究中领先的人类模型，但其蛋白质组尚未与人类疾病进行过基准比较。临床队列现已通过三种蛋白质组学平台提名出数千种生物标志物和药物靶点，而患者类器官是否能够捕捉这些候选分子仍属未知。在此，我们对包含神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞的 AD 及对照脑类器官进行了分析，采用推动临床发现的三种平台——质谱、SomaScan 和 Olink——并同时检测条件培养基和裂解液。以 121 项研究和超过 17,000 份血浆、脑脊液及大脑皮层样本的临床队列为基准，患者类器官检测到了几乎所有被提名的候选分子，并在重现性最高的候选分子中，大约每四个就能重现一个与疾病相关的变化。这种一致性横跨血浆、脑脊液和大脑皮层，并延伸至突触、线粒体和蛋白稳态相关生物学。我们提供了首个患者来源 AD 模型的多平台参考蛋白质组，确立了其作为研究 AD 的具有转化相关性的模型系统地位。

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📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.22.733874v1?rss=1

🏷️ 阿尔茨海默病 脑类器官 iPSC模型 蛋白质组学 生物标志物 药物靶点