铁死亡是铁循环巨噬细胞的一种生理性脆弱性

缺铁性贫血影响全球三分之一的人口。矛盾的是，为驱动红细胞（RBC）生成并防止贫血所需的每日铁，实际上是通过对衰老红细胞的回收提供的。这一过程由脾脏红髓巨噬细胞（RPM）完成，它们从血红蛋白（Hb）的血红素基团中提取铁。迄今尚不清楚，这些专业性的吞噬红细胞巨噬细胞如何防止细胞内铁通量通过铁死亡诱导细胞死亡。 在此，我们表明，作为吞噬红细胞谱系主转录调控因子的 SPI-C，协调了两条冗余的抗铁死亡通路。其中一条通过核因子E2相关因子2（NRF2）支持谷胱甘肽合成，另一条则依赖于胆绿素还原酶A（BVRA）介导的胆红素生成。仅当这两条通路同时发生基因消融，而非单独消融任一通路时，吞噬红细胞巨噬细胞才会对铁死亡敏感，导致 RPM 耗竭，并加重小鼠缺铁性贫血的严重程度。这些发现揭示了铁死亡在调控巨噬细胞功能、铁稳态以及缺铁性贫血中的核心生理作用。

缺铁性贫血影响着全球三分之一的人口。自相矛盾的是，驱动红细胞（RBC）生成并防止贫血所需的每日铁，实际上是通过衰老红细胞的回收再利用而提供的。这一过程由脾脏红髓巨噬细胞（RPM）完成，它们从血红蛋白（Hb）的血红素基团中提取铁。尚不清楚这些专职促红细胞吞噬的巨噬细胞如何防止细胞内铁流诱导铁死亡，从而避免细胞死亡。

在此，我们表明，作为促红细胞吞噬细胞谱系主转录调控因子的SPI-C，协调了两条冗余的抗铁死亡通路。其中一条通过NF-E2相关因子2（NRF2）支持谷胱甘肽合成，另一条则依赖于胆绿素还原酶A（BVRA）介导的胆红素生成。对这两条通路同时进行基因消融，而非单独消融任一通路，会使促红细胞吞噬的巨噬细胞对铁死亡更加敏感，导致RPM耗竭，并加重小鼠缺铁性贫血的严重程度。这些发现揭示了铁死亡在调控巨噬细胞功能、铁稳态以及缺铁性贫血中的核心生理作用。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.22.732688v1?rss=1

🏷️ 铁死亡 巨噬细胞 铁稳态 缺铁性贫血 SPI-C 红细胞回收