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丛林斑疹伤寒是一种具有潜在致死性的传染病，由专性胞内细菌恙虫病东方体（Orientia tsutsugamushi）引起。尽管抗生素治疗通常有效，但其疗程较长，且已经出现了耐药性和治疗失败的情况。O. tsutsugamushi 编码一种去泛素化酶 OtDUB，可干扰宿主依赖泛素的通路。OtDUB 可从多种底物上切除泛素，但这种活性能否被小分子选择性靶向尚不清楚。 在本研究中，我们利用基于荧光的去泛素化检测方法筛选了一个化学多样性的小分子文库，以鉴定 OtDUB 的潜在抑制剂。两种化合物——龙胆酸（gentisic acid）和阿米洛利盐酸盐（amiloride hydrochloride）——在低剂量下抑制了 OtDUB 活性，而对相关的沃尔巴克氏体 CidB 或酵母 Ulp1 酶影响甚微。计算对接预测表明，这些化合物与 OtDUB 催化口袋附近的区域发生结合，提示其抑制模式可能具有竞争性；酶动力学分析也支持这一点。两种化合物均未在哺乳动物细胞中引起可检测的细胞毒性。阿米洛利盐酸盐处理降低了细胞内总去泛素化活性以及感染细胞中 O. tsutsugamushi 的细菌负荷。 尽管所鉴定的化合物尚未优化为抑制剂，但它们证明了由细菌病原体编码的去泛素化酶可以被小分子靶向。总体而言，我们的结果为使用选择性抑制剂作为工具研究遗传学上难以操作的胞内细菌中 DUB 功能，以及将其作为丛林斑疹伤寒潜在治疗手段，提供了一个研究框架。
小分子抑制东方体恙虫病病原体去泛素化酶 OtDUB 会损害细菌增殖 | bioRxiv
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东方体恙虫病病原体去泛素化酶 OtDUB 的小分子抑制会损害细菌增殖
Min Jae Lee，Jason R Hunt，Soyoung Cho，Travis J Chiarelli，Christofer N Perry，Jason A. Carlyon，Mark Hochstrasser
doi： https://doi.org/10.64898/2026.06.25.734012
Min Jae Lee 1 耶鲁大学；
Jason R Hunt 2 弗吉尼亚联邦大学医学院；
Soyoung Cho 1 耶鲁大学；
Travis J Chiarelli 3 弗吉尼亚联邦大学
Christofer N Perry 3 弗吉尼亚联邦大学
Jason A. Carlyon 2 弗吉尼亚联邦大学医学院；
Mark Hochstrasser 1 耶鲁大学；
通讯作者： mark.hochstrasser{at}yale.edu
摘要
恙虫病是一种可致命的传染病，其病原体为专性胞内细菌东方体恙虫病病原体（Orientia tsutsugamushi）。尽管抗生素治疗通常有效，但往往需要较长疗程，且已出现耐药性和治疗失败的情况。O. tsutsugamushi 编码一种去泛素化酶 OtDUB，该酶会干扰宿主依赖泛素的通路。OtDUB 可从多种底物上切除泛素，但这一活性是否能够被小分子选择性靶向尚不清楚。在持有人为作者/资助方，其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。 保留所有权利。未经许可不得转载或再利用。
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发表于 2026 年 6 月 26 日。
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Min Jae Lee，Jason R Hunt，Soyoung Cho，Travis J Chiarelli，Christofer N Perry，Jason A. Carlyon，Mark Hochstrasser
bioRxiv 2026.06.25.734012； doi： https://doi.org/10.64898/2026.06.25.734012
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东方体恙虫病病原体去泛素化酶 OtDUB 的小分子抑制会损害细菌增殖
Min Jae Lee，Jason R Hunt，Soyoung Cho，Travis J Chiarelli，Christofer N Perry，Jason A. Carlyon，Mark Hochstrasser
bioRxiv 2026.06.25.734012； doi： https://doi.org/10.64898/2026.06.25.734012
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.25.734012v1?rss=1
🏷️ 恙虫病东方体 去泛素化酶 小分子抑制剂 药物筛选 胞内细菌