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TAR DNA结合蛋白43（TDP-43）病理常与阿尔茨海默病（AD）中的Tau神经原纤维缠结（NFTs）和淀粉样蛋白{beta}斑块共存，从而导致显著的临床异质性。TDP-43究竟是启动了自主的分子程序，还是仅仅放大了Tau驱动的神经变性过程，仍然难以厘清，主要原因在于这些病理改变常常同时出现。为区分这些重叠的分子特征，我们构建了具有区域分辨率的转录组图谱，样本包括认知正常对照组（Controls）、经神经病理学定义的AD队列、伴边缘系统为主的年龄相关TDP-43脑病的AD队列（AD/LATE），以及额颞叶脑叶变性（FTLD-TDP）队列，并依据其不同的TDP-43亚型进行分类（AD/LATE为 和 {beta} 型；FTLD-TDP为A型和B型）。通过将转录组谱与磷酸化TDP-43（pTDP-43）和Tau（pTau）的定量测量相整合，我们得以在混合疾病背景下分离与病理相关的信号。 我们发现，在AD/LATE中，TDP-43与一组独特的转录组程序相关，这些程序在很大程度上不依赖于Tau负荷，并且不同于FTLD-TDP中观察到的特征。这些分子特征表现出区域特异性：在两种疾病中，杏仁核均发生了转录组重塑，而额叶皮层的改变则主要局限于FTLD-TDP。此外，通过按TDP-43形态学亚型对病例进行分层，我们揭示了特定的生物学轨迹——从免疫激活到独特的细胞脆弱性——而这些轨迹在未分层的队列中并不明显。综上，我们的研究结果为解耦混合性蛋白病理提供了一个框架，并表明TDP-43在AD中塑造了自主的、亚型依赖性的转录景观。
TAR DNA结合蛋白43（TDP-43）病理常与阿尔茨海默病（AD）中的Tau神经原纤维缠结（NFTs）和淀粉样蛋白β斑块同时出现，导致显著的临床异质性。TDP-43究竟是启动自主的分子程序，还是放大由Tau驱动的神经变性过程，仍然难以厘清，这在很大程度上是因为这些病理改变常常共存。为分离这些重叠的分子特征，我们构建了具有区域分辨率的转录组图谱，样本包括认知正常对照（Controls）、经神经病理学界定的AD队列、伴边缘系统优势型年龄相关TDP-43脑病的AD（AD/LATE）队列，以及额颞叶大叶变性（FTLD-TDP）队列，并根据其不同的TDP-43亚型进行分类（AD/LATE为 和β型；FTLD-TDP为A型和B型）。通过将转录组特征与磷酸化TDP-43（pTDP-43）和Tau（pTau）的定量测量相整合，我们在混合疾病背景中分离了与病理相关的信号。我们发现，在AD/LATE中，TDP-43与独特的转录组程序相关，这些程序在很大程度上独立于Tau负荷，并且不同于FTLD-TDP中观察到的特征。这些特征具有区域特异性：在两种疾病中，杏仁核均发生了转录组重塑，而额叶皮层的改变则主要局限于FTLD-TDP。此外，通过依据TDP-43形态学亚型对病例进行分层，我们揭示了从免疫激活到独特细胞脆弱性的一系列特异性生物学轨迹，而这些特征在未分层队列中并不明显。总体而言，我们的研究结果为解耦混合性蛋白病理提供了一个框架，并表明TDP-43在AD中塑造了自主的、亚型依赖性的转录景观。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.22.733827v1?rss=1
🏷️ TDP-43 阿尔茨海默病 转录组特征 神经退行性病理 亚型分层