通过化学蛋白质组学鉴定下丘脑阿片促黑素原神经元中新型雌激素能线粒体靶点

绝经期雌激素缺失与脑代谢受损及阿尔茨海默病（AD）风险增加相关。然而，由于雌激素对外周器官具有有害作用，并会增加血管性痴呆的风险，雌激素替代疗法的应用受到限制。我们开发了一种非甾体雌激素样化合物STX，其不与经典雌激素受体α和β结合，但可在不产生外周生殖作用的情况下模拟中枢神经系统（CNS）中的雌激素信号传导。STX在卒中和AD模型中对神经变性具有保护作用，但其分子靶点尚不明确。在本研究中，我们采用化学蛋白质组学、分子生物学、电生理学和代谢分析方法，对下丘脑阿片促黑素原（POMC）神经元中的STX神经靶点进行了鉴定与验证。化学蛋白质组学分析显示，在mHypo43（POMC）细胞中，电压依赖性阴离子通道（VDAC1-3）是其主要的细胞内结合伙伴。基于定量单细胞PCR结果，Vdac2被确定为雌性下丘脑POMC神经元中的优势亚型。Seahorse代谢通量分析表明，STX可显著增强mHypo43细胞中的糖酵解、氧化呼吸和线粒体ATP生成。纳摩尔浓度的STX在重构脂质膜中增强了VDAC2的电压依赖性门控，并使其低电导状态向阴离子选择性转变，这与ATP通量增加相一致。综上，这些发现揭示了STX通过增强线粒体生物能学并调节VDAC通道特性而发挥神经保护作用的机制，且这一机制可能增加细胞能量储备。因此，本研究鉴定出此前未被认识的雌激素样线粒体靶点，并为STX与绝经相关脑脆弱性中的神经保护作用提供了机制基础。

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