靶向公共新基因编码抗原的TCR-T细胞对尤文肉瘤的特异性杀伤

EWSR1::FLI1 是驱动尤文肉瘤（Ewing sarcoma，EwS）的致癌性嵌合转录因子，它通过在正常组织中处于沉默状态的基因组区域内，对 GGAA 微卫星发生新生性结合并激活转录，从而诱导极具 EwS 特异性的新基因（Ew_NGs）的表达。我们证明，Ew_NGs 编码的肽可呈递于 EwS 细胞表面的 HLA-I 复合物上。针对 Ew_NG 编码并与 HLA-I 结合肽特异性的 CD8+ T 细胞，其细胞因子分泌可被所有 HLA-I 匹配的 EwS 细胞激活，而不会被非 EwS 细胞激活。这些 T 细胞以 HLA-I 限制性方式杀伤 EwS 细胞。 这种细胞毒性依赖于 EWSR1::FLI1 以及相应 Ew_NG 的表达。通过将该 TCR 转导入供体 T 细胞（TCR-T）中，可重现这种效应，且这些细胞能够在体内杀伤 EwS 细胞。此外，我们还表明，TCR-T 既不表现出脱靶激活，也不表现出同种异体激活，从而为复发/难治性 EwS 患者的细胞治疗铺平了道路，而这类患者的治疗选择目前极为有限。

EWSR1::FLI1 是驱动尤文肉瘤（Ewing sarcoma，EwS）的致癌嵌合转录因子；它通过在正常组织中处于沉默状态的基因组区域内，对 GGAA 微卫星发生新功能性结合并激活转录，从而诱导表达高度 EwS 特异性的新基因（Ew_NGs）。我们表明，Ew_NGs 编码的肽可呈递于 EwS 细胞表面的 HLA-I 复合物上。针对 Ew_NG 编码且与 HLA-I 结合的肽具有特异性的 CD8+ T 细胞，其细胞因子分泌可被所有 HLA-I 匹配的 EwS 细胞激活，而不会被非 EwS 细胞激活。这些 T 细胞以 HLA-I 限制性方式杀伤 EwS 细胞。该细胞毒作用依赖于 EWSR1::FLI1 以及相应 Ew_NG 的表达。通过将该 TCR 转导入供体 T 细胞（TCR-T），可重现这种效应，且此类 TCR-T 能够在体内杀伤 EwS 细胞。此外，我们表明，TCR-T 既不发生脱靶激活，也不发生异基因激活，从而为复发/难治性 EwS 患者的细胞治疗铺平了道路，而这类患者的治疗选择极为有限。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.20.733160v1?rss=1

🏷️ 尤文肉瘤 TCR-T细胞治疗 新抗原 EWSR1::FLI1 HLA-I限制性