组织感知弹性网络分解揭示共享性及谱系特异性的药物反应生物标志物

动机：基于基因组特征预测癌症药物反应的计算模型是生物标志物发现的核心工具，然而近期一项审查发现，在32种已发表方法中有72%存在数据泄漏；同时，在严格诚实的评估条件下，复杂模型相较于简单基线模型仅表现出有限优势，且几乎不具备可解释性。组织谱系是一个在很大程度上尚未被充分利用的、可提供合理归纳偏置的重要来源，但现有具备组织感知能力的方法既未区分泛癌信号与谱系特异性信号，也未报告无数据泄漏条件下的性能。 结果：我们提出了数据共享弹性网络（Data Shared Elastic Net, DSEN），这是一种组织感知回归方法，可将每种药物的模型分解为一个所有谱系共享的系数块，以及多个组织特异性的偏差系数块。在针对265种药物、1,462个细胞系和31种组织谱系进行的无数据泄漏交叉验证中，DSEN相较于标准弹性网络在92.5%的药物上降低了均方误差（平均降低4.95%），同时所选择的稳定共享特征减少了58%。共享系数能够泛化到留出组织（在组织层面的胜率为59%），并反复识别出可迁移的通路模块（如p53、MAPK）；而组织特异性系数块则捕捉到了谱系标志物，例如皮肤来源的MITF/S100B程序。最接近的组织感知比较方法TG-LASSO的表现反而劣于非组织感知基线（平均均方误差上升13.8%）。消融实验表明，当特征稀缺时，组织感知建模的帮助最大，且不存在某一种特征模态占据主导地位。

动机：基于基因组特征预测癌症药物反应的计算模型是生物标志物发现的核心，但近期一项审计发现，在32种已发表方法中有72%存在数据泄漏；与此同时，在严格评估条件下，复杂模型仅略微优于简单基线模型，却缺乏可解释性。组织谱系是一个在很大程度上尚未被充分利用的、可作为合理归纳偏置来源的信息，但现有的组织感知方法既未将泛癌信号与谱系特异性信号区分开来，也未报告无数据泄漏条件下的性能。

结果：我们提出了数据共享弹性网络（Data Shared Elastic Net, DSEN），这是一种组织感知回归模型，可将每种药物的模型分解为一个所有谱系共享的系数块，以及若干组织特异性的偏差系数块。在针对265种药物、1,462个细胞系和31种组织谱系进行的无数据泄漏交叉验证中，DSEN在92.5%的药物上相较于标准弹性网络降低了均方误差（平均改善4.95%），同时所选取的稳定共享特征减少了58%。共享系数能够泛化到留出组织上（组织层面胜率为59%），并反复恢复出可迁移的通路模块（如p53、MAPK）；而组织特异性系数块则捕获了诸如皮肤组织MITF/S100B程序等谱系标志物。最接近的组织感知比较方法TG-LASSO表现反而劣于组织无关基线（平均均方误差恶化13.8%）。消融实验表明，当特征稀缺时，组织感知建模的帮助最大，且不存在单一占主导地位的特征模态。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.21.733619v1?rss=1

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